Santé-Alzheimer : une nouvelle explication généralisable ?

Santé-Alzheimer : une nouvelle explication généralisable ?

Alors que le vieillissement de la population française s’accélère, la maladie d’Alzheimer progresse dans notre pays. On estime qu’elle affecte actuellement 900 000 personnes et, chaque année, environ 225 000 nouveaux cas sont diagnostiqués. Ces chiffres élevés font de cette pathologie la principale cause de démence sénile d’évolution inexorable. En effet, à l’heure actuelle, les traitements disponibles ne permettent malheureusement pas de guérir la maladie d’Alzheimer, mais uniquement d’en atténuer certains symptômes et de ralentir sa progression. Actuellement, pour tenter de décrypter les causes de la maladie d’Alzheimer, les recherches suivent deux voies majeures, focalisées respectivement sur des mécanismes impliquant deux types de protéines : les protéines amyloïdes et la protéine Tau. Nos travaux, publiés au mois de juin dernier dans la revue Cells (MDPI), ont permis de mettre en évidence un autre mécanisme pouvant expliquer l’origine de la maladie. Notre découverte permet d’envisager de nouvelles façons de diagnostiquer la maladie d’Alzheimer et ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques. Par ailleurs, ses applications potentielles ne se limitent pas à cette seule pathologie : elles pourraient aussi concerner d’autres maladies du vieillissement.

par Michel Bourguignon
Professeur émérite de Biophysique et Médecine Nucléaire, Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ) – Université Paris-Saclay

Nicolas Foray
Directeur de Recherche à l’Inserm, Unité U1296 « Radiations : Défense, Santé, Environnement », Inserm dans The Conversation

Causes de la maladie d’Alzheimer : les hypothèses classiques en difficulté
On sait de longue date que le cerveau des personnes décédées atteintes de la maladie d’Alzheimer présente deux types de lésions : les dépôts amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires.

Les dépôts amyloïdes sont des agrégats extracellulaires composés de protéines amyloïdes. Ces plaques s’accumulent autour des neurones et les empêchent de bien communiquer entre eux. Les dégénérescences neurofibrillaires résultent quant à elles de modifications d’autres protéines, les protéines Tau.

Lorsque la protéine Tau est modifiée (hyperphosphorylée), sa fonction est altérée et les microtubules qui assurent l’intégrité des neurones se déstructurent.

En temps normal, les protéines Tau assurent le maintien des microtubules dans la cellule (des sortes d’armatures squelettiques qui assurent la cohésion cellulaire). Mais chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou d’autres maladies dégénératives (tauopathies), les protéines Tau changent de forme tridimensionnelle par un processus appelé hyperphosphorylation. Cette hyperphosphorylation des protéines Tau conduit notamment à une fragilisation des microtubules des neurones qui, progressivement, meurent.

On a longtemps cru que l’accumulation au fil du temps de plaques amyloïdes et d’enchevêtrements de protéines Tau était responsable des manifestations cliniques de la maladie d’Alzheimer. Toutefois, depuis quelques années, les différents essais cliniques ciblant les protéines amyloïdes se sont révélés très décevants.

Face à cette situation, l’acquisition de connaissances nouvelles à propos des mécanismes biologiques spécifiques à la maladie d’Alzheimer est aujourd’hui plus que jamais nécessaire. En particulier, pour proposer une nouvelle vision de la maladie d’Alzheimer, il faut retourner aux sources mêmes de cette maladie dégénérative, c’est-à-dire à la gestion du stress dit « oxydatif », qui, s’il n’est pas correctement réduit, conduit au vieillissement accéléré. L’accumulation de plaques amyloïdes et d’enchevêtrements de protéine Tau pourrait en être alors de simples conséquences.

Les résultats récents obtenus au sein de notre laboratoire de recherche, l’UMR 1296 Inserm, s’inscrivent dans ce contexte. Nos données nous ont en effet permis de proposer un nouveau mécanisme moléculaire pouvant expliquer l’origine de la maladie d’Alzheimer. Cette hypothèse est soutenue non seulement par des observations expérimentales cohérentes, mais aussi par une modélisation mathématique.

En tant que radiobiologistes, nous étudions les effets sur le vivant des rayonnements ionisants (les rayons X, les rayons gamma, les particules…), lesquels produisent du stress oxydatif. À ce titre, la protéine ATM revient systématiquement dans tous nos projets de recherche. Elle est en effet une actrice majeure de la réponse à tout stress oxydatif.

Ce type de stress survient lorsque des composés chimiques très réactifs, les espèces radicalaires oxygénées (ou ROS), sont présents dans l’environnement des cellules. Les conséquences d’une telle situation sont potentiellement très graves, puisque le stress oxydatif peut casser l’ADN. Schématiquement, la protéine ATM gère la signalisation et la réparation de telles cassures de l’ADN, qui nous agressent et qui nous font vieillir.

Nos travaux de recherche ont notamment démontré qu’après un stress, dû par exemple à une irradiation, une contamination aux métaux ou aux pesticides, de nombreuses copies d’ATM quittent le cytoplasme où elles sont produites (le cytoplasme est la partie de la cellule qui se trouve entre le noyau – contenant le matériel génétique – et la membrane cellulaire) pour entrer dans le noyau. Là, elles déclenchent la reconnaissance et la réparation des cassures de l’ADN.

Ce phénomène est appelé transit de la protéine ATM. En temps normal, il dure quelques minutes après le stress, et aboutit à la reconnaissance puis à la réparation de toutes les cassures de l’ADN. Toutefois, le transit d’ATM peut se trouver ralenti ou empêché si les protéines rencontrent et s’associent en chemin à d’autres protéines spécifiques, anormalement surexprimées dans le cytoplasme.

Nous avons appelé ces protéines les « protéines X », car elles peuvent varier d’un individu à un autre, d’une maladie à une autre, d’un tissu à un autre. Ces protéines X sont généralement celles qui, par leurs mutations, causent les maladies (quand ces mutations ne font pas disparaître lesdites protéines, mais au contraire, les dérégulent).

Depuis 2014, nous étudions au laboratoire des maladies associées soit à une forte prédisposition au cancer, soit à un vieillissement accéléré, mais qui ont toutes un point commun : elles sont connues pour leur réponse anormale à une irradiation.

C’est notamment le cas du syndrome du rétinoblastome, un syndrome familial qui est à haut risque de cancer de l’œil. Causée par la mutation du gène de la protéine Rb, cette maladie est associée à une surexpression de ladite protéine Rb dans le cytoplasme, ce qui empêche ATM d’atteindre le noyau. Les cassures de l’ADN sont alors mal réparées et leur accumulation cause le cancer.

Nous avons pu mettre en évidence des mécanismes de ce type dans d’autres maladies dégénératives, comme la maladie de Huntington dans lequel le rôle de la protéine X est tenu par une protéine appelée la huntingtine, ou encore la sclérose tubéreuse de Bourneville et la tubérine, le syndrome de Usher et les protéines USH, etc.

De façon intéressante, la très grande majorité des protéines X qui sont associées à des maladies dégénératives sont localisées autour du noyau, si bien que lors de leur transit du cytoplasme au noyau, les protéines ATM sont stoppées directement sur la membrane nucléaire. Pour évaluer la réponse au stress oxydatif, notamment dû à l’irradiation, on comprend donc qu’il faut d’abord rechercher quelle(s) protéine(s) X ralenti(ssen)t les protéines ATM dans leur transit du cytoplasme au noyau.

C’est aussi le cas lorsque l’on s’intéresse à la maladie d’Alzheimer. Dans ce cas précis, notre quête de la (ou des) protéine(s) X spécifique(s) de la maladie s’est rapidement orientée vers une protéine appelée Apoliprotéine E, ou APOE.

Des couronnes autour du noyau, premier signe de la maladie d’Alzheimer ?

La protéine APOE est surtout connue par les spécialistes de la maladie d’Alzheimer en raison des variations (on parle de « polymorphismes ») qu’elle présente chez une grande majorité de patients atteints. Par ailleurs, on sait que APOE présente des sites d’interaction préférentielle avec la protéine ATM, ce qui en faisait une bonne candidate au statut de « protéine X ».

Nous avons donc décidé d’étudier 10 lignées de cellules de peau provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer à différents stades. Nous avons ainsi découvert que, bien que les origines de ces lignées cellulaires provenant de divers malades soient variées (et donc que les polymorphismes qu’elles contiennent soient différents de l’une à l’autre), toutes montraient systématiquement une surexpression de la protéine APOE autour du noyau.

De plus, nous avons aussi observé que la protéine ATM était elle aussi systématiquement localisée autour du noyau, formant des « couronnes périnucléaires ». Des analyses plus approfondies ont par ailleurs révélé que ces couronnes étaient constituées d’une première couche d’interaction entre ATM et APOE, au plus près de la membrane du noyau.

Grâce à des observations plus poussées d’imagerie cellulaire, ainsi qu’à un modèle mathématique produit par Laurent Pujo-Menjouet, professeur à l’Université Lyon I, nous sommes aujourd’hui en mesure d’écrire un scénario décrivant un mécanisme probable pour expliquer la maladie.

Le processus commencerait d’abord par la formation de complexes ATM-APOE qui ne gêneraient pas l’entrée d’ATM dans le noyau (points verts lumineux visibles à l’intérieur). Progressivement, la première couche ATM-APOE couvrirait tout le noyau (fine couronne en vert autour du noyau, quelques points vert encore visibles dedans). Enfin, la couronne épaissie interdirait toute pénétration d’ATM (plus de point vert lumineux dans le noyau).

À mesure que du stress est produit, au fil de l’existence, chez des personnes dont les cellules surexpriment APOE, ATM s’agglutinerait progressivement autour du noyau des cellules, formant une première couche avec APOE, puis avec elle-même.

Ces multicouches interdiraient le passage de ATM dans le noyau. Les cassures de l’ADN dues au stress s’accumuleraient donc progressivement, puisqu’ATM ne serait plus capable de déclencher leur reconnaissance puis leur réparation.

Les couronnes périnucléaires s’avéreraient d’autant plus épaisses que le processus d’agglutination serait déjà ancien – à l’image, en quelque sorte, des cernes qui se forment lors de la croissance des troncs d’arbres. Cette accumulation de cassures dans l’ADN provoquerait une accélération du vieillissement des cellules et, in fine, leur mort. À cet instant, « l’épaisseur » des couronnes périnucléaires serait maximale.

En plus d’une explication mécanistique, nos observations introduisent ici la notion de prédisposition à la maladie d’Alzheimer, puisque tout porteur de cellules surexprimant une protéine APOE autour du noyau serait potentiellement susceptible.

Une explication moléculaire du vieillissement valable pour d’autres pathologies

Ces observations ont été menées sur des cellules provenant de la peau de 10 patients atteints de la maladie d’Alzheimer, mais elles pourraient être transposables aux cellules cérébrales et à d’autres types cellulaires. En effet, des données récentes suggèrent que la maladie d’Alzheimer pourrait être une maladie du vieillissement généralisée à d’autres tissus que le tissu cérébral (communication du professeur Zou de l’université de Nanchang (Chine), durant une conférence donnée au sein du service d’étude des prions et des infections atypiques de l’Institut François Jacob du CEA).

Par ailleurs, depuis la publication de notre étude, nous avons observé la formation de couronnes périnucléaires d’ATM dans d’autres pathologies liées au vieillissement, comme la myopathie de Duchesne (mais évidemment avec une protéine X différente d’APOE). En outre, en laissant vieillir en culture des cellules de cristallin, on voit également apparaître des couronnes périnucléaires d’ATM qui pourraient être liées à la formation de cataractes. Enfin, des travaux en cours suggèrent que des cellules de peau issues d’individus normaux et vieillies artificiellement en culture pourraient montrer également des couronnes périnucléaires d’ATM.

L’agglutination de la protéine ATM autour du noyau, aidée par la surexpression d’une protéine spécifique constituerait donc une explication mécanistique du vieillissement cellulaire, en raison de l’impossibilité de réparer les dommages de l’ADN accumulés par un stress endogène et/ou exogène.

Quelles retombées et quelles nouvelles pistes pour nos recherches ?

Ces résultats pourraient également avoir des implications en matière de diagnostic. En effet, un simple prélèvement dermatologique de cellules de peau pourrait permettre de révéler non seulement l’existence d’une forte prédisposition à la maladie d’Alzheimer, mais aussi renseigner sur son avancée éventuelle. Un brevet a été déposé en ce sens par Inserm Transfert, en collaboration avec la société Neolys Diagnostics (groupe ALARA expertise, à Entzheim, en Alsace). Toutefois, de nouvelles investigations sont nécessaires pour asseoir ces tests sur des bases encore plus solides.

Ces résultats préliminaires pourraient aussi ouvrir de nouvelles pistes d’exploration en matière de traitement. On pourrait par exemple chercher des moyens de « détruire » précocement les couronnes périnucléaires d’ATM, ou d’en limiter la formation, afin d’améliorer la survie cellulaire par une meilleure gestion des cassures de l’ADN accumulées. Dans cette optique, différentes substances chimiques susceptibles de séparer les protéines ATM des protéines APOE sont en cours d’investigation au laboratoire.

Soulignons que nos observations ont été faites directement sur des cellules humaines, ce qui les rend d’autant plus pertinentes sur le plan clinique et évite tous les biais liés à l’extrapolation à partir de modèles animaux, pour lesquels la gestion des cassures de l’ADN peut montrer certaines différences avec l’être humain. Elles constituent une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes en jeu dans la genèse de la maladie d’Alzheimer.

Alzheimer : une nouvelle explication généralisable ?

Alzheimer : une nouvelle explication généralisable ?

Alors que le vieillissement de la population française s’accélère, la maladie d’Alzheimer progresse dans notre pays. On estime qu’elle affecte actuellement 900 000 personnes et, chaque année, environ 225 000 nouveaux cas sont diagnostiqués. Ces chiffres élevés font de cette pathologie la principale cause de démence sénile d’évolution inexorable. En effet, à l’heure actuelle, les traitements disponibles ne permettent malheureusement pas de guérir la maladie d’Alzheimer, mais uniquement d’en atténuer certains symptômes et de ralentir sa progression. Actuellement, pour tenter de décrypter les causes de la maladie d’Alzheimer, les recherches suivent deux voies majeures, focalisées respectivement sur des mécanismes impliquant deux types de protéines : les protéines amyloïdes et la protéine Tau. Nos travaux, publiés au mois de juin dernier dans la revue Cells (MDPI), ont permis de mettre en évidence un autre mécanisme pouvant expliquer l’origine de la maladie. Notre découverte permet d’envisager de nouvelles façons de diagnostiquer la maladie d’Alzheimer et ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques. Par ailleurs, ses applications potentielles ne se limitent pas à cette seule pathologie : elles pourraient aussi concerner d’autres maladies du vieillissement.

par Michel Bourguignon
Professeur émérite de Biophysique et Médecine Nucléaire, Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ) – Université Paris-Saclay

Nicolas Foray
Directeur de Recherche à l’Inserm, Unité U1296 « Radiations : Défense, Santé, Environnement », Inserm dans The Conversation

Causes de la maladie d’Alzheimer : les hypothèses classiques en difficulté
On sait de longue date que le cerveau des personnes décédées atteintes de la maladie d’Alzheimer présente deux types de lésions : les dépôts amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires.

Les dépôts amyloïdes sont des agrégats extracellulaires composés de protéines amyloïdes. Ces plaques s’accumulent autour des neurones et les empêchent de bien communiquer entre eux. Les dégénérescences neurofibrillaires résultent quant à elles de modifications d’autres protéines, les protéines Tau.

Lorsque la protéine Tau est modifiée (hyperphosphorylée), sa fonction est altérée et les microtubules qui assurent l’intégrité des neurones se déstructurent.

En temps normal, les protéines Tau assurent le maintien des microtubules dans la cellule (des sortes d’armatures squelettiques qui assurent la cohésion cellulaire). Mais chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou d’autres maladies dégénératives (tauopathies), les protéines Tau changent de forme tridimensionnelle par un processus appelé hyperphosphorylation. Cette hyperphosphorylation des protéines Tau conduit notamment à une fragilisation des microtubules des neurones qui, progressivement, meurent.

On a longtemps cru que l’accumulation au fil du temps de plaques amyloïdes et d’enchevêtrements de protéines Tau était responsable des manifestations cliniques de la maladie d’Alzheimer. Toutefois, depuis quelques années, les différents essais cliniques ciblant les protéines amyloïdes se sont révélés très décevants.

Face à cette situation, l’acquisition de connaissances nouvelles à propos des mécanismes biologiques spécifiques à la maladie d’Alzheimer est aujourd’hui plus que jamais nécessaire. En particulier, pour proposer une nouvelle vision de la maladie d’Alzheimer, il faut retourner aux sources mêmes de cette maladie dégénérative, c’est-à-dire à la gestion du stress dit « oxydatif », qui, s’il n’est pas correctement réduit, conduit au vieillissement accéléré. L’accumulation de plaques amyloïdes et d’enchevêtrements de protéine Tau pourrait en être alors de simples conséquences.

Les résultats récents obtenus au sein de notre laboratoire de recherche, l’UMR 1296 Inserm, s’inscrivent dans ce contexte. Nos données nous ont en effet permis de proposer un nouveau mécanisme moléculaire pouvant expliquer l’origine de la maladie d’Alzheimer. Cette hypothèse est soutenue non seulement par des observations expérimentales cohérentes, mais aussi par une modélisation mathématique.

En tant que radiobiologistes, nous étudions les effets sur le vivant des rayonnements ionisants (les rayons X, les rayons gamma, les particules…), lesquels produisent du stress oxydatif. À ce titre, la protéine ATM revient systématiquement dans tous nos projets de recherche. Elle est en effet une actrice majeure de la réponse à tout stress oxydatif.

Ce type de stress survient lorsque des composés chimiques très réactifs, les espèces radicalaires oxygénées (ou ROS), sont présents dans l’environnement des cellules. Les conséquences d’une telle situation sont potentiellement très graves, puisque le stress oxydatif peut casser l’ADN. Schématiquement, la protéine ATM gère la signalisation et la réparation de telles cassures de l’ADN, qui nous agressent et qui nous font vieillir.

Nos travaux de recherche ont notamment démontré qu’après un stress, dû par exemple à une irradiation, une contamination aux métaux ou aux pesticides, de nombreuses copies d’ATM quittent le cytoplasme où elles sont produites (le cytoplasme est la partie de la cellule qui se trouve entre le noyau – contenant le matériel génétique – et la membrane cellulaire) pour entrer dans le noyau. Là, elles déclenchent la reconnaissance et la réparation des cassures de l’ADN.

Ce phénomène est appelé transit de la protéine ATM. En temps normal, il dure quelques minutes après le stress, et aboutit à la reconnaissance puis à la réparation de toutes les cassures de l’ADN. Toutefois, le transit d’ATM peut se trouver ralenti ou empêché si les protéines rencontrent et s’associent en chemin à d’autres protéines spécifiques, anormalement surexprimées dans le cytoplasme.

Nous avons appelé ces protéines les « protéines X », car elles peuvent varier d’un individu à un autre, d’une maladie à une autre, d’un tissu à un autre. Ces protéines X sont généralement celles qui, par leurs mutations, causent les maladies (quand ces mutations ne font pas disparaître lesdites protéines, mais au contraire, les dérégulent).

Depuis 2014, nous étudions au laboratoire des maladies associées soit à une forte prédisposition au cancer, soit à un vieillissement accéléré, mais qui ont toutes un point commun : elles sont connues pour leur réponse anormale à une irradiation.

C’est notamment le cas du syndrome du rétinoblastome, un syndrome familial qui est à haut risque de cancer de l’œil. Causée par la mutation du gène de la protéine Rb, cette maladie est associée à une surexpression de ladite protéine Rb dans le cytoplasme, ce qui empêche ATM d’atteindre le noyau. Les cassures de l’ADN sont alors mal réparées et leur accumulation cause le cancer.

Nous avons pu mettre en évidence des mécanismes de ce type dans d’autres maladies dégénératives, comme la maladie de Huntington dans lequel le rôle de la protéine X est tenu par une protéine appelée la huntingtine, ou encore la sclérose tubéreuse de Bourneville et la tubérine, le syndrome de Usher et les protéines USH, etc.

De façon intéressante, la très grande majorité des protéines X qui sont associées à des maladies dégénératives sont localisées autour du noyau, si bien que lors de leur transit du cytoplasme au noyau, les protéines ATM sont stoppées directement sur la membrane nucléaire. Pour évaluer la réponse au stress oxydatif, notamment dû à l’irradiation, on comprend donc qu’il faut d’abord rechercher quelle(s) protéine(s) X ralenti(ssen)t les protéines ATM dans leur transit du cytoplasme au noyau.

C’est aussi le cas lorsque l’on s’intéresse à la maladie d’Alzheimer. Dans ce cas précis, notre quête de la (ou des) protéine(s) X spécifique(s) de la maladie s’est rapidement orientée vers une protéine appelée Apoliprotéine E, ou APOE.

Des couronnes autour du noyau, premier signe de la maladie d’Alzheimer ?

La protéine APOE est surtout connue par les spécialistes de la maladie d’Alzheimer en raison des variations (on parle de « polymorphismes ») qu’elle présente chez une grande majorité de patients atteints. Par ailleurs, on sait que APOE présente des sites d’interaction préférentielle avec la protéine ATM, ce qui en faisait une bonne candidate au statut de « protéine X ».

Nous avons donc décidé d’étudier 10 lignées de cellules de peau provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer à différents stades. Nous avons ainsi découvert que, bien que les origines de ces lignées cellulaires provenant de divers malades soient variées (et donc que les polymorphismes qu’elles contiennent soient différents de l’une à l’autre), toutes montraient systématiquement une surexpression de la protéine APOE autour du noyau.

De plus, nous avons aussi observé que la protéine ATM était elle aussi systématiquement localisée autour du noyau, formant des « couronnes périnucléaires ». Des analyses plus approfondies ont par ailleurs révélé que ces couronnes étaient constituées d’une première couche d’interaction entre ATM et APOE, au plus près de la membrane du noyau.

Grâce à des observations plus poussées d’imagerie cellulaire, ainsi qu’à un modèle mathématique produit par Laurent Pujo-Menjouet, professeur à l’Université Lyon I, nous sommes aujourd’hui en mesure d’écrire un scénario décrivant un mécanisme probable pour expliquer la maladie.

Le processus commencerait d’abord par la formation de complexes ATM-APOE qui ne gêneraient pas l’entrée d’ATM dans le noyau (points verts lumineux visibles à l’intérieur). Progressivement, la première couche ATM-APOE couvrirait tout le noyau (fine couronne en vert autour du noyau, quelques points vert encore visibles dedans). Enfin, la couronne épaissie interdirait toute pénétration d’ATM (plus de point vert lumineux dans le noyau).

À mesure que du stress est produit, au fil de l’existence, chez des personnes dont les cellules surexpriment APOE, ATM s’agglutinerait progressivement autour du noyau des cellules, formant une première couche avec APOE, puis avec elle-même.

Ces multicouches interdiraient le passage de ATM dans le noyau. Les cassures de l’ADN dues au stress s’accumuleraient donc progressivement, puisqu’ATM ne serait plus capable de déclencher leur reconnaissance puis leur réparation.

Les couronnes périnucléaires s’avéreraient d’autant plus épaisses que le processus d’agglutination serait déjà ancien – à l’image, en quelque sorte, des cernes qui se forment lors de la croissance des troncs d’arbres. Cette accumulation de cassures dans l’ADN provoquerait une accélération du vieillissement des cellules et, in fine, leur mort. À cet instant, « l’épaisseur » des couronnes périnucléaires serait maximale.

En plus d’une explication mécanistique, nos observations introduisent ici la notion de prédisposition à la maladie d’Alzheimer, puisque tout porteur de cellules surexprimant une protéine APOE autour du noyau serait potentiellement susceptible.

Une explication moléculaire du vieillissement valable pour d’autres pathologies

Ces observations ont été menées sur des cellules provenant de la peau de 10 patients atteints de la maladie d’Alzheimer, mais elles pourraient être transposables aux cellules cérébrales et à d’autres types cellulaires. En effet, des données récentes suggèrent que la maladie d’Alzheimer pourrait être une maladie du vieillissement généralisée à d’autres tissus que le tissu cérébral (communication du professeur Zou de l’université de Nanchang (Chine), durant une conférence donnée au sein du service d’étude des prions et des infections atypiques de l’Institut François Jacob du CEA).

Par ailleurs, depuis la publication de notre étude, nous avons observé la formation de couronnes périnucléaires d’ATM dans d’autres pathologies liées au vieillissement, comme la myopathie de Duchesne (mais évidemment avec une protéine X différente d’APOE). En outre, en laissant vieillir en culture des cellules de cristallin, on voit également apparaître des couronnes périnucléaires d’ATM qui pourraient être liées à la formation de cataractes. Enfin, des travaux en cours suggèrent que des cellules de peau issues d’individus normaux et vieillies artificiellement en culture pourraient montrer également des couronnes périnucléaires d’ATM.

L’agglutination de la protéine ATM autour du noyau, aidée par la surexpression d’une protéine spécifique constituerait donc une explication mécanistique du vieillissement cellulaire, en raison de l’impossibilité de réparer les dommages de l’ADN accumulés par un stress endogène et/ou exogène.

Quelles retombées et quelles nouvelles pistes pour nos recherches ?

Ces résultats pourraient également avoir des implications en matière de diagnostic. En effet, un simple prélèvement dermatologique de cellules de peau pourrait permettre de révéler non seulement l’existence d’une forte prédisposition à la maladie d’Alzheimer, mais aussi renseigner sur son avancée éventuelle. Un brevet a été déposé en ce sens par Inserm Transfert, en collaboration avec la société Neolys Diagnostics (groupe ALARA expertise, à Entzheim, en Alsace). Toutefois, de nouvelles investigations sont nécessaires pour asseoir ces tests sur des bases encore plus solides.

Ces résultats préliminaires pourraient aussi ouvrir de nouvelles pistes d’exploration en matière de traitement. On pourrait par exemple chercher des moyens de « détruire » précocement les couronnes périnucléaires d’ATM, ou d’en limiter la formation, afin d’améliorer la survie cellulaire par une meilleure gestion des cassures de l’ADN accumulées. Dans cette optique, différentes substances chimiques susceptibles de séparer les protéines ATM des protéines APOE sont en cours d’investigation au laboratoire.

Soulignons que nos observations ont été faites directement sur des cellules humaines, ce qui les rend d’autant plus pertinentes sur le plan clinique et évite tous les biais liés à l’extrapolation à partir de modèles animaux, pour lesquels la gestion des cassures de l’ADN peut montrer certaines différences avec l’être humain. Elles constituent une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes en jeu dans la genèse de la maladie d’Alzheimer.

Sécurité routière : hausse des tués….sans explication

Sécurité routière : hausse des tués….sans explication

 

 

De mauvais chiffres en mars et de mauvais chiffres au premier trimestre pour la sécurité routière concernant le nombre de tués et toujours  sans aucune explication crédible. D’après la sécurité routière, à défaut des complications pertinentes, la responsabilité en incomberait aux gilets jaunes qui auraient détruit des radars sauf que sur l’ensemble du premier trimestre, l’insécurité  routière a augmenté en agglomération et sur les autoroutes et baissé hors agglomération. Les radars n’ont donc pas pu jouer un rôle fondamental. La vérité c’est que comme d’habitude en matière de sécurité routière, les pouvoirs publics ne disposent d’aucun organisme scientifique pour analyser sérieusement les facteurs explicatifs et leur évolution. Il en a toujours été ainsi. Du coup les pouvoirs publics en appellent  aux conséquences de la météo par exemple laissant entendre que le nombre de déplacements à augmenté, d’une part ce qui n’est pas prouvé d’autre part alors que ce nombre de déplacements est supposé avoir affecté les parcours hors agglomération où précisément la sécurité n’a pas augmenté. Bref le bla-bla habituel

La sécurité routière précise que 250 personnes sont mortes le mois dernier sur les routes, soit 17 de plus qu’en mars 2018, que le nombre d’accidents corporels a augmenté de 11,1% pour atteindre 4.416 et que le nombre de blessés a augmenté de 8,5%, à 5.432.“Comme en février 2019, la mortalité des cyclistes est à nouveau la plus forte relevée pour un mois de mars, depuis dix ans, avec 18 décès estimés”, poursuit le communiqué.“La météo printanière a favorisé les déplacements expliquant pour partie la hausse de la mortalité routière constatée durant le premier trimestre. Cette hausse est cependant atténuée sur les routes hors agglomération par l’impact de la baisse de la vitesse à 80 km/h”, déclare la Sécurité routière qui n’en sait évidemment strictement rien. Et de taper sur les gilets jaunes, ce qui ne mange pas de pain. “Le relâchement des comportements lié au vandalisme sur les radars, qui touche tous les réseaux routiers, est compensé hors agglomération par la nouvelle limitation de vitesse mais alimente la hausse globale de la mortalité observée en ce premier trimestre 2019”, ajoute-t-elle !

Hausse de la mortalité routière : sans explication !

Hausse de la mortalité routière : sans explication !

 

 

 

Hausse de 17 % du nombre de tués sur les routes en février après déjà un très mauvais mois de janvier (+ 3,9 %.). Comme d’habitude il faut s’en tenir à des spéculations concernant les facteurs explicatifs. Si effectivement l’insécurité routière ne cesse de diminuer depuis plusieurs dizaines d’années par contre on ne sait pas expliquer les évolutions conjoncturelles. Une raison à cela il n’existe pas un institut scientifique digne de ce nom capable d’analyser avec pertinence les statistiques de sécurité routière. Du coup, on est contraint de s’en remettre à des argumentations de café du commerce. Structurellement la baisse de la sécurité de l’insécurité routière tient à  plusieurs éléments sans doute d’abord à la plus grande sûreté des véhicules et au progrès en matière de freinage, aussi aux infrastructures, pour partie à la limitation de vitesse et au contrôle. Aussi à la diminution de l’alcool au volant mais peut être compensé par des substances à caractère de drogue. Le permis à points a constitué aussi un élément persuasif pour mieux respecter les règles de conduite. Évidemment cela pourrait donner lieu avec de tels mauvais résultats du début de l’année à  une contestation des 80 km/h dont on ne connaît pas l’effet réel. Globalement cependant la vitesse moyenne a diminué sur le réseau concerné. Il se pourrait bien que les conditions météorologiques particulièrement favorables aient  encouragé le développement de la circulation et les risques qui l’accompagnent mais cette corrélation avec le climat et le volume de circulation n’est jamais fait. Du coup comme on ne sait pas Mais, pour la Sécurité routière, qui défend cette baisse de la vitesse, cette hausse de la mortalité est liée à la destruction des radars. Depuis le mouvement des «gilets jaunes» qui a démarré en novembre dernier, ces appareils ont, en effet, été lourdement vandalisés. 60 % du parc est hors service, selon le ministre de l’Intérieur, Christophe Castaner. En  comme pour d’autres facteurs de dégradation, on va faire porter le chapeau ou gilet jaune qui ont détruit des radars. En risquant moins d’être flashés, les automobilistes rouleraient plus vite. Il y a «un relâchement des comportements sur l’ensemble des réseaux», affirme ainsi l’Observatoire national interministériel de la sécurité routière qui rappelons le est un observatoire vidé de substances techniques et ne sert pas à grand-chose.

La Prévention routière estime que la vitesse n’est pas la seule cause de cette hausse des tués. «On note que les piétons et les cyclistes ont été grandement touchés en février. C’est lié aux dix jours ensoleillés au cours desquels les gens sont sortis. Le facteur météo est réel», souligne sa déléguée générale, Anne Lavaud. Pour février, tous les indicateurs sont au rouge. Le nombre d’accidents corporels et celui des personnes blessées ont aussi décollé, enregistrant une hausse respective de 22,3 % et de 21,5 %.

 

 

Émission télé La Grande explication, Édouard Philippe a déçu

Selon un sondage Harris Interactive-Epoka réalisé , 62% des personnes interrogées ne se disent «pas convaincues» par la prestation du premier ministre lors de ce débat télévisé de mercredi sur LCI, Le Figaro et RTL. , contre 38% seulement d’opinions inverses.

Face à ces dix Français en colère, le chef du gouvernement a été vivement accroché par une retraitée, un restaurateur ou encore une fonctionnaire, tout en répondant à des questions sur le pouvoir d’achat, la taxe carbone ou les impôts. Un débat «intense», de l’aveu même du premier ministre, dont il profite tout de même en partie. Car 64% des personnes interrogées l’ont jugé «courageux», «crédible» (45%) ou encore «honnête»(58%). Pas moins de 54% ont jugé qu’il savait faire preuve d’autorité et 52% pensent qu’il sait où il va.

Un motif de satisfaction tout de même: 49 % des personnes interrogées disent néanmoins avoir eu une «bonne opinion» d’Édouard Philippe pendant le débat télévisé. Ce chiffre était de 44% avant l’émission.

 

Iran : la grande explication avec les extrémistes

Iran : la grande explication avec les extrémistes

 

En Iran il est rare que le président soit auditionné par le président Parlement ce sera pourtant le cas à la fin du mois car la situation économique du pays devient particulièrement difficile. Par exemple la monnaie iranienne a perdu la moitié de sa valeur en quatre mois, du coup l’inflation s’envole pour les produits importés et le pouvoir d’achat est gravement atteint. Il se pourrait que les extrémistes en profitent pour demander un durcissement de la politique économique mais aussi culturelle. Bref un retour au nationalisme religieux qui enfoncerait sans doute le pays encore davantage avec des risques démocratiques en plus très sérieux.  C’est la première fois que le parlement convoque ainsi Hassan Rohani, président modéré, qui est pressé par les « durs » du régime de réformer son gouvernement Quelques heures plus tard, le vice-président iranien en charge des relations avec le parlement, Hosseinali Amiri, a annoncé via l’agence Irna « qu’aucune date n’avait été fixée » pour une telle intervention devant les élus. Cette tension politique résulte de la décision de Donald Trump de sortir de l’accord sur le nucléaire iranien conclu en juillet 2015 et de rétablir des sanctions contre l’Iran. Les sanctions américaines imposées en août visent le commerce de l’or et des métaux précieux, les achats de dollars sur les marchés et l’industrie automobile. Donald Trump a dit qu’il imposerait un nouveau train de sanctions en novembre en visant les exportations pétrolières iraniennes.

 

 

Politique du gouvernement : un déficit d’explication (Bayrou)

Politique du gouvernement : un déficit d’explication (Bayrou)

 

 

Lors d’une interview sur BFM François Bayrou  a beaucoup insisté sur la nécessité d’une meilleure pédagogie de la part du gouvernement. Pour lui, les Français ont un peu de mal à comprendre l’objectif final des réformes. Trop de responsables d’en Marche considèrent que les annonces d’Emmanuel Macron au cours de la campagne électorale sont acquises et que cela suffit. François Bayrou estime, lui, au contraire qu’il convient d’investir bien davantage dans l’analyse et l’explication d’autant que le mouvement en marche est finalement peu enracinée dans le pays. Au passage il en a aussi profité donner des petits coups de patte au gouvernement notamment sur la question des APL, une mesure un peu improvisé selon lui. De la même manière il a critiqué la réduction trop brutale par exemple des emplois aidés. Fin août, le maire de Pau avait déjà adressé un premier avertissement au gouvernement. «L’opinion ne voit pas clairement la direction, le but que l’on se fixe», avait-il dit dans Le Point. «J’ai l’intention de soutenir le président de la République et le gouvernement comme citoyen et responsable politique», a d’abord rappelé le président du MoDem, contraint de quitter le ministère de la Justice après que le parquet de Paris a ouvert une information judiciaire pour «abus de confiance et recel de ce délit» sur l’affaire des assistants parlementaires. «J’ai décidé de démissionner et de ne pas participer au deuxième gouvernement parce que face à ce tombereau d’accusations, je ne pouvais même pas dire un mot», a déclaré Bayrou, qui n’a pour l’instant, selon ses dires, pas été entendu par la justice. Alors que cette nomination représentait une consécration dans sa carrière, le centriste ne renonce pas au «combat». «Des accidents en politique, il y en a tout le temps. L’essentiel est de tenir bon et de maintenir un cap.»  Le président du MoDem reste donc un allié du chef de l’État, mais un allié vigilant.

Le coût salarial : un écart de 1à 10 ou l’ explication de la désintégration européenne

Il y a bien entendu plusieurs facteurs explicatifs à la désintégration l’Europe actuelle mais une des principales raisons tient aux écarts de coûts salariaux qui varient de un à 10 et qui grâce à la philosophie ultralibérale de l’Europe déstructurent  des économies entières. Un phénomène bien connu dans le transport routier qui a abouti à la disparition quasi totale du pavillon français sur les marchés internationaux tout autant qu’à sa fragilisation sur le marché national. De surcroît les camions étrangers effectuent du trafic en France en toute illégalité. Un phénomène qui affecte désormais l’ensemble de l’économie et qui explique pour une part importante la fragilité de nombre de secteurs de production français face aux distorsions de concurrence. Comment la France par exemple pour peut-elle résister  face à des  coûts de main-d’œuvre de l’ordre  de cinq euros pour la Bulgarie et la Roumanie alors que ce coût  est de  35 € en France. D’où des délocalisations massives,  le recours de plus en plus important à des sociétés de sous-traitance étrangères,  et des travailleurs détachés de plus en plus nombreux dans le bâtiment par exemple, l’agriculture et même les services. En 2015, les coûts horaires de la main-d’œuvre dans l’ensemble de l’économie ont été estimés en moyenne à 25 euros dans l’Union européenne. Un chiffre qui masque des écarts importants entre Etats membres révèle vendredi une enquête d’Eurostat. Un écart de 1 à 10. Ce sont les disparités de coût de la main-d’œuvre dans l’Union Européenne que relève vendredi l’institut Eurostat. Selon son enquête, ceux-ci sont compris en 2015 entre 4,1 et 41,3 euros, les plus faibles étant en Bulgarie et en Roumanie, les plus élevés au Danemark et en Belgique. En 2015, les coûts horaires de la main-d’œuvre dans l’ensemble de l’économie (hors agriculture et administration publique) ont ainsi été estimés en moyenne à 25 euros dans l’Union européenne (UE) et à 29,5 euros dans la zone euro.

« Toutefois, ces moyennes masquent des écarts importants entre États membres de l’UE, les coûts horaires de la main-d’œuvre les plus faibles ayant été enregistrés en Bulgarie (4,1€), en Roumanie (5,0€), en Lituanie (6,8€), en Lettonie (7,1€) ainsi qu’en Hongrie (7,5€), et les plus élevés au Danemark (41,3€), en Belgique (39,1€), en Suède (37,4€), au Luxembourg (36,2€) et en France (€35,1) » précise l’étude.

L’Hexagone prend ainsi la 5e place du classement en termes de coût de la main d’œuvre, passé de 28,2 euros de l’heure en 2004 à 34,7 euros dix ans plus tard, en 2014 Dans l’industrie, les coûts horaires de la main-d’œuvre se sont établis à 25,9 euros dans l’UE et à 32,3 euros dans la zone euro (et à respectivement 24,9 euros et 28,6 euros dans les services et à 22,4 euros et 25,8 euros dans le secteur de la construction. Dans l’économie principalement non-marchande (hors administration publique), les coûts horaires de la main-d’œuvre se sont situés en 2015 à 25,1 euros  dans l’UE et à 29,4 euros dans la zone euro. Ainsi qu’en Bulgarie (+7,0%), et les plus faibles au Danemark et en Croatie (+1,7% chacun). Les coûts de la main-d’œuvre comprennent les salaires et traitements auxquels s’ajoutent les coûts non salariaux tels que les cotisations sociales à la charge des employeurs. La part des coûts non-salariaux dans l’ensemble de l’économie était de 24% dans l’UE et de 26% dans la zone euro, variant de 6,6% à Malte à 33,2% en France.

 

« Pas d’explication pour les terroristes de l’hyper cacher » ( Valls)

 

 

 

Comme Michel Onfray, le philosophe,  Manuel Valls ne peut s’empêcher de tomber dans la simplification voir la caricature quand il affirme ce samedi qu’il ne pouvait y avoir d’ »explication » possible aux actes des jihadistes qui « déchirent ce contrat qui nous unit », lors d’un hommage aux victimes un an après l’attaque de l’Hyper Cacher. Pour Manuel Valls se laisser aller à la  tentation d’expliquer c’est déjà excuser. Certes on comprend bien que Manuel Valls refuse qu’on trouve des excuses aux auteurs des attentats. Pour autant s’interdire de rechercher des explications c’est  ajouter l’obscurantisme des uns à l’obscurantisme des autres. « Pas  d’excuses aux ennemis qui s’en prennent à leurs compatriotes, qui déchirent ce contrat qui nous unit, il ne peut y avoir aucune explication qui vaille. Car expliquer, c’est déjà vouloir un peu excuser », a déclaré le Premier ministre lors d’une cérémonie du souvenir des quatre victimes de l’attaque de l’Hyper-cacher porte de Vincennes le 9 janvier 2015. Après les attaques du 13 novembre, Manuel Valls avait déjà expliqué qu’ »aucune excuse sociale, sociologique et culturelle » ne devait être cherchée aux auteurs d’attentats. Cette posture martiale et simplificatrice de Manuel Valls ne fait guère avancer la réflexion sur les facteurs explicatifs (multiples et complexes) du phénomène de terrorisme dont les deux auteurs sont français ou européens. D’une certaine façon cette dialectique simplificatrice ne peut servir qu’aux extrêmes (à gauche comme à droite) qui recherchent uniquement des bouc-émissaires en renonçant à toute tentative de réflexion. Pour continuer dans le même simplisme Valls aurait pu déclarer : non seulement expliquer, c’est déjà excuser  mais aussi que penser c’est aussi pardonner ! Bref le slogan martial pour faire office de pensée «Rien ne peut expliquer que l’on tue à des terrasses de cafés! Rien ne peut expliquer que l’on tue dans une salle de concert ! Rien ne peut expliquer que l’on tue des journalistes et des policiers ! Et rien ne peut expliquer que l’on tue des juifs ! Rien ne pourra jamais expliquer! », a lancé Manuel. Valls, sous les applaudissements. « Nous avons subi un acte de guerre. C’est une véritable guerre qui nous a été déclarée. Nous devrons l’affronter et la gagner », a-t-il assuré.

Conférence de presse Hollande : explication laborieuse du virage économique

Conférence de presse Hollande : explication laborieuse du virage économique

 

Une conférence de presse essentiellement consacrée à l’économie (sauf sur le rapport Jospin). En fait, une explication laborieuse du changement de cap. D’abord sur l’Europe, un recours à la dialectique : «  un  pacte complété donc renégocié » ; Le candidat avait bien parlé durant sa campagne de renégociation. Or le pacte budgétaire n’a nullement été renégocié. Il a été adopté en l’état (et discrètement au parlement  pour éviter un referendum) ; le pacte de croissance,  le « complément » de 120 milliards, évidemment très insuffisant était déjà prévu par l’Europe. Changement de cap donc sur l’Europe où l’austérité imposée par l’Allemagne prend le pas sur la croissance. Ce qui d’ailleurs est dénoncé par le FMI et nombre d’économistes. Changement de cap sur  le budget puisque dans le budget 2013 la fiscalité augmentera de 2O milliards (10 pour les ménages et 10 pour les entreprises). Alors qu’après le rapport Gallois on va alléger cette fiscalité de 20 milliards à partir de 2014 et accroitre la fiscalité sur les ménages  notamment via la TVA. Contrairement à ce qu’affirme Hollande la question du désendettement n’est nullement réglée. Elle dépend des économies qui seront réellement effectuées mais aussi des rentrées fiscales ; lesquelles sont le produit de la croissance. Or cette croissance est négative pour la fin de 2012. Nous serons en récession pour les 6 derniers mois de l’année. Pour 2013, le FMI et  la commission européenne ne croient pas  aux prévisions de croissance gouvernementales et au retour aux 3% pour le déficit budgétaire. Le virage est net, il est insuffisant et dangereux. L’objectif est utopique et trop lointain. « Des résultats sur l’emploi dans 5 ans » ? . Dans 5 ans c’est une échéance électorale pas une échéance économique. C’est dans les deux ans que va se jouer l’avenir. Dans deux ans, on risque d’enregistrer 1  millions de chômeurs supplémentaires. Finalemenet hollande n’a rien annoncé de nouveau, il a tenté de justifier, le flou, les hésitations, les changements de politique. Une conférence de presse en forme de séance de rattrapage sur l’impopularité du chef de l’Etat et du gouvernement. Notons que sur le financement de la protection sociale (gravement mise en danger avec la récession), Hollande botte en touche et renvoie à la négociation sur «  la sécurisation des parcours professionnelles ». Belle expression mais vide de sens. On sait que les partenaires ne parviendront pas à un accord sur l’essentiel qui tourne autour de la productivité, de la CSG et de la flexibilité.  Comme d’habitude, pendant un jour ou deux, les médias complaisants vont accorder du crédit à cette déclaration, se bornant à énumérer les éléments du discours. Viendra le temps de l’analyse. On va alors s’apercevoir que si Hollande a peut-être mérité le prix de la gentillesse, il lui reste à obtenir celui de l’autorité et de la cohérence.