santé- La lumière pour réguler l’effet des médicaments ?
L’idée de soigner le corps humain par la lumière ne date pas d’hier. Hérodote d’Halicarnasse affirmait que la lumière du soleil est indispensable à notre santé, et il tentait déjà de restaurer cette dernière par l’emploi de « l’héliothérapie » au temps de la Grèce antique. De nos jours, la lumière est reconnue comme essentielle à la production de vitamine D (pour la prévention de l’ostéoporose) et de mélanine (un pigment protecteur de la peau), et elle est encore utilisée pour traiter quelques pathologies, comme certaines formes de jaunisse du nouveau-né. Mais si nous savons que la lumière peut interagir avec des éléments du corps, peut-on pour autant l’utiliser pour agir sur les médicaments que l’on consomme ? Certaines molécules peuvent en effet changer de conformation (leur forme en trois dimensions) en présence de lumière. Dans le cas où seule l’une des formes possède une activité biologique, on peut ainsi envisager d’activer ou de désactiver l’effet du médicament à la demande par irradiation lumineuse. De plus, certaines lumières (rouge et infrarouge notamment) peuvent traverser la peau et les tissus, et permettent de cibler avec une grande précision l’organe atteint, tout en étant peu invasives et facilement applicables.
par
Romain Haudecoeur
Chercheur en chimie–biologie, Université Grenoble Alpes (UGA)
Letícia da Mata Lazinski
Doctorante en chimie, Université Grenoble Alpes (UGA)
Morane Beaumet
Chercheuse en chimie, Université Grenoble Alpes (UGA)
dans The Conversation
Cette idée présente un intérêt considérable : elle permettrait, pour prendre seulement deux exemples de problématiques de santé mondiale, d’éviter l’émergence de résistances bactériennes dues à la dissémination incontrôlée d’antibiotiques, ou de réduire les effets secondaires liés à la toxicité de la chimiothérapie.
Comme souvent à l’interface chimie – biologie, elle repose sur l’observation d’un phénomène naturel : le mécanisme permettant la vision animale au cours duquel intervient une molécule : le rétinal (un dérivé de la vitamine A, elle-même produite par le corps à partir des β-carotènes, d’où l’idée, partiellement vraie, selon laquelle manger des carottes serait bon pour la vue). Dans l’obscurité, le rétinal est liée à une protéine, nommée opsine, sous une forme coudée. Mais quand les yeux sont exposés à la lumière, il adopte subitement une forme linéaire, qui provoque son détachement de l’opsine. Ce phénomène engendre une série de réactions et mène finalement à la réception d’un signal électrique par le cerveau, qui le traduit par une image visuelle.
Le rétinal est donc ce qu’on appelle un « photoswitch », une molécule photosensible capable de changer de forme sous l’effet de la lumière : en fonction de celle-ci, il interagit ou non avec une protéine.
Et si ce concept pouvait être étendu à certains médicaments, qui, selon leur forme, pourraient délivrer leur action ou non ? En effet, après son administration, un médicament classique diffuse dans le corps et agit certes sur sa cible, mais souvent sur d’autres parties du corps également, ce qui produit des effets secondaires. Dans le cas d’un médicament « photoswitch », celui-ci est administré sous une forme inactive, et c’est uniquement lorsqu’il est exposé à la lumière qu’il change de forme et exerce son action. Son impact est donc réduit à la zone irradiée, pendant un temps déterminé, et le reste du corps et de l’environnement peut plus facilement être épargné. On parle de photopharmacologie, par opposition à la pharmacologie classique.
Cette discipline est encore émergente, et les « photoswitchs » viennent seulement d’atteindre les premiers tests cliniques de phase 1, comme la molécule « KIO-301 » de la société Kiora Pharmaceuticals développée pour le traitement de la rétinite pigmentaire, une maladie génétique grave qui entraîne progressivement la perte de la vision.
Mais depuis une dizaine d’années, plusieurs équipes de recherche travaillent sur le développement d’applications de ce concept, principalement en introduisant un motif azobenzène sur des molécules bioactives existantes. L’azobenzène fait partie des structures chimiques capables de changer de forme sous l’effet de la lumière, il est notamment employé dans la fabrication de colorants et pigments azoïques utilisés traditionnellement en teinture et peinture, pour obtenir des nuanciers du jaune au rouge.
La modification chimique d’antibiotiques comme la ciprofloxacine, pour les rendre réactifs à la lumière, est un exemple emblématique décrit par l’équipe du prix Nobel de chimie Ben L. Feringa. Inactives ou peu actives contre les bactéries sous leur forme d’origine, ces molécules acquièrent sous irradiation de lumière UV des propriétés antibiotiques. Ainsi, l’action du médicament peut être contrôlée dans le temps et dans l’espace, et la courte durée de vie de la forme irradiée (quelques heures, après quoi la molécule retrouve spontanément sa forme d’origine) permet d’éviter toute persistance d’une activité antibiotique dans l’environnement.
Dans le même esprit, la modification de la structure du méthotrexate, un médicament largement utilisé en thérapie anticancéreuse mais aux effets secondaires sévères (dépression, cirrhose hépatique, pneumonie, etc.), a permis la découverte du phototrexate, sa version « photoswitch ».
Si la forme d’origine du phototrexate n’a pas d’effet, son exposition aux UV lui fait adopter une autre forme, dont la toxicité est proche de celle du méthotrexate. Des expériences in vivo réalisées par les équipes de Soler et Gorostiza sur des embryons de poisson-zèbre traités cinq jours avec le phototrexate ont permis de montrer que si les embryons maintenus dans le noir ont mené à une faible mortalité au bout de cinq jours, d’autres individus irradiés par des UV deux fois par jour ont subi une augmentation du taux de mortalité d’un facteur huit, signe de l’activation du médicament sous l’effet de la lumière (la lumière seule n’ayant pas d’effet significatif sur cinq jours). Des molécules comme le phototrexate pourraient permettre de délivrer une action cytotoxique en irradiant spécifiquement une tumeur, sans altérer les autres parties du corps qui ne recevraient que la forme inactive du médicament.
D’autres domaines bénéficieraient de la possibilité de contrôler précisément l’effet d’un médicament. Dans le cas de la maladie d’Alzheimer par exemple, la quantité d’acétylcholine, un neurotransmetteur impliqué dans le processus de mémoire, est réduite, ce qui déclenche des problèmes de mémoire. Une solution consiste alors à inhiber l’action des cholinestérases, des enzymes qui dégradent l’acétylcholine (c’est l’effet du donépézil par exemple, l’un des rares traitements commercialisés de la maladie), mais un contrôle précis de leur activité est difficile à atteindre avec des thérapies classiques. Récemment, une équipe est parvenue à élaborer une molécule de type « photoswitch » capable d’inhiber l’action de la butyrylcholinestérase sous l’effet de la lumière UV. Cette molécule apparaît comme dix fois plus active sous sa forme irradiée que sous sa forme d’origine lors des tests sur l’enzyme isolée, mais elle produit un effet de type « tout ou rien » sur des modèles de souris présentant les caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. En effet, si lors de l’injection du produit non irradié, aucune amélioration notable de la mémoire des souris déficientes n’est remarquée, le traitement avec la forme irradiée permet un retour complet au comportement normal, ce qui ouvre des perspectives intéressantes pour ajuster plus finement l’équilibre chimique du cerveau des patients atteints.
Ces différentes études ont permis de valider des preuves de concept décisives en ce qui concerne l’efficacité de traitements photopharmacologiques in vitro et in vivo. Néanmoins, la transposition de ces résultats vers l’utilisation clinique représente un enjeu et un défi de taille. En effet, l’utilisation systématique du motif azobenzène dans les « photoswitchs » actuels s’accompagne de certains défauts potentiellement rédhibitoires dans un contexte thérapeutique, comme l’utilisation de lumière UV, qui pénètre mal dans l’organisme et peut s’avérer nocive.
Avec d’autres équipes de chimistes, nous tentons de développer des structures alternatives pour surmonter ces difficultés, comme les hémiindigoïdes ou les phénylazothiazoles, activables et désactivables par la lumière visible. Les molécules visées doivent idéalement répondre à trois critères aussi cruciaux que difficiles à atteindre. Elles doivent pouvoir changer de forme efficacement dans l’eau et/ou dans un milieu biologique ; ce changement de forme doit intervenir sous irradiation d’une lumière visible située le plus possible du côté rouge de l’arc-en-ciel, afin de pénétrer profondément dans l’organisme pour toucher par exemple des organes internes ; et la forme irradiée doit mener à une forte augmentation de l’activité biologique par rapport à la forme initiale. Ce subtil équilibre entre les différentes propriétés souhaitées pour un médicament photopharmacologique optimal constitue l’un des principaux défis dans le domaine, et relève d’une véritable orfèvrerie moléculaire.
Pénurie d’essence : Comment réguler les pénuries ?
Pénurie d’essence : Comment réguler les pénuries ?
Par Florian Léon, Research officer à la Fondation pour les Etudes et Recherches sur le Développement International, Agence Universitaire de la Francophonie (AUF) dans « The conversation »
Face aux nouvelles alarmantes, de nombreux automobilistes ont anticipé une incapacité des stations à pouvoir servir tout le monde et se sont rués vers les pompes, même si leurs besoins étaient limités.
Depuis plus d’une semaine, les automobilistes français font face à une situation de pénurie de carburant à la suite de mouvements de grève dans plusieurs raffineries. L’actualité de la semaine passée a également été marquée, de manière beaucoup plus discrète, par la remise du prix de la Banque de Suède en l’honneur d’Alfred Nobel à trois économistes américains pour leurs travaux sur les banques et la stabilité financière.
Si ces deux évènements n’ont a priori rien en commun, les travaux de Douglas Diamond et Philip Dybvig, récipiendaires du prix au côté de Ben Bernanke, ancien président de la Réserve fédérale américaine (Fed), apportent un éclairage intéressant sur la situation actuelle en France.
En 1983, Diamond et Dybvig ont écrit un article fondateur qui a permis de comprendre que ce qui fait la raison d’être des banques est aussi une source de leur fragilité. L’existence des banques s’explique par leur rôle d’intermédiaires entre épargnants et emprunteurs. Les premiers cherchent à placer leur épargne dans des placements sûrs et liquides, c’est-à-dire disponibles à tout moment. Les emprunteurs ont besoin de fonds, mobilisés pour une durée assez longue, afin d’investir.
En l’absence de banque, il est impossible de transférer le surplus d’épargne vers les emprunteurs en raison de temporalité différente. Les banques assurent cette intermédiation en collectant l’épargne disponible à court terme pour la prêter à long terme. En opérant cette transformation de maturité, les banques contribuent à l’investissement et donc à l’activité économique.
Diamond et Dybvig ont mis en évidence que cette activité d’intermédiation est aussi ce qui rend les banques intrinsèquement fragiles. Les banques sont structurellement en position d’illiquidité car une partie de l’épargne est non disponible à court terme puisqu’elle est prêtée à long terme. En temps normal, cette situation ne pose pas de problème. Seule une part limitée de l’épargne totale est retirée tous les jours. Les banques ne sont donc pas dans l’obligation de disposer de toute l’épargne placée par les déposants.
Diamond et Dybvig s’intéressent aux situations de ruées vers les guichets (« bank runs ») au cours desquelles de nombreux épargnants vont vouloir retirer leur épargne au même moment mettant les banques, voire le système bancaire, en difficulté. Les origines de ces paniques bancaires sont multiples, allant de doute sur la solvabilité d’une banque à des décisions politiques comme à Chypre en 2013 lorsque le gouvernement a souhaité taxer les dépôts.
Le point intéressant de l’analyse de Diamond et Dybvig est de montrer que même si les retraits ne concernent initialement qu’un nombre limité d’épargnants, ils peuvent induire une ruée vers les guichets de l’ensemble des déposants en raison des prophéties autoréalisatrices et d’absence de coordination. Supposons qu’une proportion des épargnants décident de vouloir retirer leurs dépôts. Si les autres déposants commencent à douter de la capacité de la banque à faire face aux demandes de retraits, il est alors rationnel pour eux d’aller retirer leurs dépôts. Si ces déposants arrivent trop tard, ils ne pourront plus accéder à leur argent dans la mesure où le principe de retrait étant celui de la file d’attente (premiers arrivés, premiers servis).
À partir de ce moment-là, tous les déposants vont se ruer sur les guichets bancaires pour retirer leurs dépôts. La banque ne pourra servir toutes ces demandes et elle se retrouvera face à une situation d’illiquidité qui peut même se transformer en un risque de solvabilité (si la banque doit vendre ses actifs en urgence pour obtenir de la liquidité). Il est possible que le phénomène se diffuse rapidement aux autres banques, par exemple si les déposants qui ont des comptes dans plusieurs banques vont retirer leurs fonds dans les autres banques.
Bien que ce modèle soit très simple, il permet d’éclairer en partie la pénurie actuelle de carburants. La pénurie s’explique en premier lieu par les grèves qui ont impacté plusieurs raffineries. Néanmoins, les grèves ne permettent pas d’expliquer les ruptures observées dans plusieurs stations-service, notamment dans des zones initialement non servies par les raffineries fermées. Une explication des pénuries tient aux phénomènes de prophéties autoréalisatrices, mises à jour dans le modèle de Diamond et Dybvig.
Les solutions des « Nobel »…
Comme dans le cas des banques, les stations-service n’ont qu’une quantité limitée d’essence et le principe qui s’applique est celui de la file d’attente. Face aux nouvelles alarmantes, de nombreux automobilistes ont anticipé une incapacité des stations à pouvoir servir tout le monde. Ils se sont rués vers les pompes même si leurs besoins étaient limités, épuisant les stocks et créant de fait une situation de pénuries.
Il est utile de pousser l’analogie un peu plus loin en étudiant les propositions de solutions avancées (ou ignorées) par Diamond et Dybvig pour voir comment elles pourraient s’appliquer dans le cas de pénurie des carburants. Les deux économistes proposent deux solutions pour contrer la ruée vers les guichets.
La première solution est un système d’assurance qui permet à chaque citoyen d’avoir une couverture de son épargne en cas de faillite de sa banque (100 000 euros par banque et par déposant au sein de l’Union européenne). L’objectif de ce dispositif est surtout préventif, pour éviter qu’une panique apparaisse, mais s’avère inutile dès que la crise s’est matérialisée.
La seconde solution est plus utile en cas de panique. Elle consiste à empêcher les agents à retirer de l’argent au-delà d’un certain seuil. En pratique, cette solution a pris la forme d’un montant de plafond de retrait. Une solution similaire a été appliquée dans certaines stations-service en limitant la capacité maximale lors de chaque plein ou en interdisant le remplissage de réservoirs annexes. Le risque est alors que les automobilistes « paniqués » multiplient les passages à la pompe.
Une solution plus proche du modèle de Diamond et Dybvig serait de mettre en œuvre des « bons carburant » qui seraient rattachés à chaque automobiliste ou véhicule et pourraient être modulés selon les activités (prioritaires ou non), voire avec la possibilité d’être échangés. Cette solution est peut-être théoriquement attrayante mais reste techniquement très difficile à mettre en œuvre dans un délai aussi court.
… et les autres
Il est également intéressant d’étudier des solutions non envisagées par Diamond et Dybvig. Les auteurs ignorent dans leur analyse le rôle de la création monétaire (ce qui est une limite de leur modèle). Face à des crises de liquidité, la banque centrale peut injecter de la liquidité dans le système bancaire afin de donner de l’oxygène aux banques.
En ce qui concerne l’essence, le gouvernement a ainsi commencé à recourir aux stocks stratégiques afin de réduire la tension. Néanmoins, l’analogie avec le système bancaire a ses limites. Contrairement à la monnaie de banque centrale, le carburant ne se crée pas ex nihilo. Cette solution implique donc de réduire ces stocks avec le risque de se trouver dépourvu si la crise perdure.
Enfin, il est utile de se demander pourquoi des économistes n’ont pas pensé à la régulation par les prix. Une solution aux deux problèmes serait de modifier le mode d’allocation de la ressource selon un principe de prix plutôt que de rationnement (file d’attente). Concrètement, les banques pourraient facturer les retraits en proportion du montant retiré ou alors jouer sur le prix des carburants.
Il ressort d’ailleurs que les prix à la pompe ont connu une hausse depuis le début de la pénurie, notamment dans les zones les plus tendues.
Cette solution a deux limites essentielles. D’une part, augmenter les prix est politiquement explosif dans la situation actuelle d’inflation. Ce choix reviendrait à donner la priorité aux plus aisés au risque d’accroître les tensions et donc l’origine du problème. D’autre part, on peut douter que la régulation par les prix soit le meilleur outil en situation de panique, lorsque les incitations économiques perdent de leur efficacité.
L’expérience vécue pourrait servir pour anticiper les futures crises afin de juguler au plus vite les phénomènes d’anticipations autoréalisatrices qui sont au cœur des difficultés actuelles.