Maladies génétiques : un champignon comestible pour corriger notre ADN

Maladies génétiques : un champignon comestible pour corriger notre ADN
par
Fabrice Lejeune, Chercheur Inserm au sein du laboratoire CANcer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to THERapies (Inserm/ CNRS/ Université de Lille/Institut Pasteur de Lille/CHU Lille), Université de Lille dans the Conversation

Mucoviscidose, myopathies, hémophilies… Les maladies génétiques touchent une personne sur vingt dans le monde. En règle générale, elles apparaissent durant l’enfance, et sont liées à l’absence ou au dysfonctionnement d’une protéine. Leur issue est malheureusement souvent fatale, car les traitements permettant d’y remédier sont encore trop rares. Parmi les problèmes moléculaires qui peuvent mener au développement d’une maladie génétiques figurent notamment certaines mutations particulières appelées mutations « non-sens » ou « STOP ». De telles mutations touchent environ 10 % des patients atteints de maladies génétiques. Or, à l’heure actuelle, aucun traitement ne permet de les soigner, même si quelques pistes thérapeutiques sont à l’étude.
Nos travaux pourraient cependant ajouter une corde à l’arc des scientifiques qui cherchent à réparer ces anomalies de l’ADN. Nous avons en effet identifié, dans un champignon commun qui pousse notamment dans les forêts françaises, une molécule capable de corriger les mutations « STOP », non seulement dans des cellules en culture, mais aussi chez la souris. Et peut-être, demain, chez l’être humain…

L’ADN qui compose nos chromosomes peut être considéré comme une longue chaîne constituée d’une succession de plus petites molécules, les nucléotides. Ces « maillons » sont de quatre types, symbolisés par les lettres A (Adénine), T (Thymine), G (Guanine) et C (Cytosine). L’enchaînement de ces quatre nucléotides constitue la « séquence » de l’ADN.

Certaines portions de cette séquence correspondent à des gènes, autrement dit des régions qui contiennent les informations nécessaires à la fabrication de protéines.

En temps normal, la séquence d’un gène permet de produire une protéine qui fonctionne correctement. Mais il arrive que l’ADN soit endommagé ou modifié. Dans certains cas, les modifications de séquence des gènes (ou « mutation ») qui en résulte font que les protéines correspondantes ne peuvent plus être fabriquées correctement. C’est par exemple le cas lorsqu’une mutation « non sens » (aussi appelée mutation « STOP ») est introduite dans l’ADN.

Ce type de mutation fonctionne comme un signal d’arrêt : lorsque le gène muté est utilisé pour produire la protéine correspondante, la fabrication de cette dernière s’interrompt prématurément. Conséquence : soit la protéine n’est pas produite, soit elle est trop courte, et ne fonctionne pas correctement.

Or, les protéines jouent d’innombrables rôles dans notre organisme. Les hormones, les anticorps, les récepteurs cellulaires, les enzymes, entre autres, sont des protéines. Si certaines d’entre elles sont non fonctionnelles, absentes ou anormales, des maladies peuvent donc rapidement survenir.

Corriger les mutations non-sens grâce à un champignon ?
Créée en 2003, la chimiothèque nationale est à la chimie ce que la bibliothèque nationale est à la littérature : une immense collection de plus de 80 000 composés chimiques et 15 000 extraits naturels originaux, mis à la disposition des équipes de recherche.

En 2012, 20 000 extraits de plantes, micro-organismes et champignons issus de cette chimiothèque nationale ont été testés via un protocole permettant d’identifier les composés capables de corriger efficacement les mutations non-sens dans des cellules humaines cultivées en laboratoire.

Ce criblage a permis de détecter une activité correctrice de mutations non-sens intéressante dans un extrait provenant de Lepista inversa (ou clitocybe inversé). Ce champignon commun, comestible quoique peu savoureux, peut être ramassé dans les forêts d’Europe, d’Amérique du Nord ou d’Afrique du Nord.

Suite à cette découverte, nous avons entamé une collaboration avec les scientifiques du Muséum national d’histoire naturelle de Paris (qui avaient initialement préparé cet extrait pour le mettre en collection) afin de purifier la molécule impliquée dans cette activité.

C’est ainsi que nous avons identifié la 2,6-diaminopurine, ou DAP. Étonnamment, cette molécule n’était pas connue pour posséder une telle capacité de correction.
Après avoir purifié la DAP, nous avons comparé son activité à celle d’autres molécules correctrices de mutations non-sens déjà connues. La molécule de champignon s’est montrée bien plus efficace que ses concurrentes pour corriger des mutations dans des cellules en culture.
La 2,6-diaminopurine présente la capacité de corriger les mutations « non-sens » Yikrazuul / Wikimedia Commons
L’étape suivante a été d’évaluer sa toxicité : bonne nouvelle, la DAP ne présente pas ou peu de toxicité sur les cellules en culture. Enfin, il a fallu élucider son mode d’action, autrement dit, la façon dont elle fonctionne. Ce dernier point est très important, car il permet d’anticiper de possibles effets secondaires.

Nous avons découvert que la DAP inhibe l’activité d’une enzyme qui agit sur la machinerie cellulaire impliquée dans la fabrication des protéines. Sans entrer dans les détails : l’inhibition de cette enzyme a pour conséquence de rendre « lisible » la séquence de mutation « STOP ».

En absence de DAP, une telle séquence est perçue comme un signal d’arrêt par la machinerie cellulaire qui fabrique les protéines. Mais après l’ajout de DAP, la machinerie cellulaire qui fabrique les protéines n’est plus arrêtée par la présence d’une séquence « STOP ».

Point particulièrement intéressant, ce mécanisme fonctionne seulement lorsque la séquence « STOP » résulte d’une mutation. Les « stops » physiologiques, qui sont normalement présents à la fin des séquences destinées à produire les protéines, ne sont pas affectés par la DAP. La production des protéines « normales » ne devrait donc pas être modifiée.

Après ces premières recherches menées sur des cellules en culture, nous avons poursuivi l’étude de cette molécule. Nous avons notamment cherché à savoir si elle pouvait corriger des mutations non-sens responsables d’une maladie génétique, la mucoviscidose.

La DAP comme approche thérapeutique de la mucoviscidose
La mucoviscidose est une maladie génétique rare qui touche principalement les voies respiratoires et le système digestif. En France, et plus généralement dans les pays occidentaux, c’est l’une des maladies génétiques les plus fréquentes. Elle affecte environ 6000 personnes dans notre pays, où 200 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année.

La mucoviscidose est due à une mutation du gène qui permet de fabriquer la protéine CFTR. Présente dans la membrane des cellules de diverses muqueuses (muqueuse respiratoire, muqueuse digestive…), CFTR forme un canal qui permet la sécrétion d’ions chlorure vers l’extérieur des cellules. Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, ce canal dysfonctionne.

Les poumons des malades atteints de mucoviscidose sont peu à peu détruits par une inflammation anormale. Shutterstock
En conséquence, les cellules sécrètent moins de chlorure et, surtout, moins d’eau. Moins hydraté, le mucus qui recouvre les muqueuses devient visqueux, collant, et ne remplit plus correctement sa fonction de protection vis-à-vis des microbes. Bactéries et champignons restent piégés dans les bronches, ce qui provoque des infections répétées et une inflammation durable qui dégrade peu à peu les poumons, entraînant des difficultés à respirer et, à terme, le décès des malades.

Avec l’aide de l’association Vaincre la mucoviscidose, nous avons dans un premier temps évalué le potentiel thérapeutique de la DAP sur des cellules en culture.

Nos résultats ont révélé que l’ajout de DAP corrige effectivement les mutations non-sens présentes dans le gène CFTR de telles cellules et permet de restaurer la fonction de la protéine correspondante. Sur des cellules de patients atteints de mucoviscidose due à une mutation non-sens, le rétablissement de la fonction de CFTR a été observé en moins de 24 heures.

L’étape suivante a consisté à tester la capacité de la molécule à corriger les mutations non-sens au sein d’une organisation cellulaire s’approchant de celle d’un organe.

Grâce à une collaboration avec l’équipe de Jeff Beekman, aux Pays-Bas, nous avons pu tester la DAP sur des organoïdes intestinaux.

Ces « mini-organes » sont des assemblages de cellules dont l’organisation rappelle celle de l’organe dont ils sont issus (dans notre cas, l’intestin, car les cellules utilisées dérivaient de cellules issues d’une biopsie rectale). L’intérêt est d’obtenir une architecture et des fonctionnalités proches de celle de l’organe originel.

L’ajout de DAP dans le milieu de culture de ces organoïdes a permis, là encore, de restaurer la fonction de la protéine CFTR. Et ce, avec une efficacité comparable à celle d’un médicament déjà utilisé pour traiter des patients atteints de formes de mucoviscidose dues à un autre type de mutation que des mutations non-sens.

Ce résultat corrobore l’hypothèse que la DAP pourrait constituer un candidat médicament pertinent pour le traitement des mucoviscidoses liées à des mutations non-sens.

Enfin, pour se rapprocher encore davantage de la physiologie rencontrée chez les patients, nous avons effectué des expérimentations chez la souris.

Chez ce rongeur, l’absence de protéine CFTR conduit à une forte mortalité non seulement durant la gestation, mais aussi pendant les premiers jours qui suivent la naissance.

En nourrissant quotidiennement avec de la DAP, trois jours durant, des souris adultes porteuses d’une mutation non-sens dans le gène CFTR, nous avons montré que nous effacions les conséquences de cette dernière : ce traitement a en effet permis de restaurer la production et la fonction de la protéine CFTR.

De manière encore plus remarquable, ces travaux ont révélé qu’il est possible de restaurer l’expression et la fonction de CFTR chez le fœtus, en administrant de la DAP à une femelle gestante. À la naissance, la protéine CFTR était présente chez les souriceaux, et le pourcentage de souris porteuses de la mutation correspondait au pourcentage attendu pour une mutation non mortelle. Ces résultats indiquent que la DAP est donc capable de passer la barrière du placenta.

Nous nous sommes aussi aperçus que nous pouvions prolonger l’exposition des petits après la naissance en poursuivant le traitement de la mère. En effet, la DAP passe aussi dans le lait maternel. Les souriceaux sont donc exposés à la molécule pendant toute la période d’allaitement.

Enfin, la DAP est également connue pour sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique, qui protège le cerveau, ce qui laisse entrevoir la possibilité de l’utiliser afin de traiter des mutations non-sens dans cet organe.

Ce type d’intervention n’est cependant pas encore à l’ordre du jour : plusieurs étapes restent à franchir avant de pouvoir envisager d’utiliser la DAP comme médicament chez l’être humain.

On peut aujourd’hui raisonnablement considérer la DAP comme une candidate solide pour la mise au point d’un traitement des formes de mucoviscidose dues aux mutations non-sens. Cependant, elle ne peut pas encore être administrée en l’état à l’être humain. Avant d’en arriver là, deux étapes majeures doivent encore être franchies.

Il faudra tout d’abord trouver une formulation pharmacologique qui permettra de rendre la DAP facilement administrable, et qui optimisera sa distribution dans l’organisme au cours du traitement.

Surtout, il faudra tester sa toxicité potentielle chez l’animal et l’être humain. Des tests réglementaires permettront de déterminer si la DAP peut entrer en phase d’essais cliniques (durant laquelle elle sera administrée à des patients) ou si elle est au contraire trop dangereuse pour être administrée aux malades.

Ces deux étapes nécessitant des budgets très importants, elles seront entreprises par une jeune start-up, Genvade Therapeutics.

Jusqu’à présent, seules deux molécules correctrices de mutations non-sens ont atteint la phase des essais cliniques (ataluren et ELX-02). Malheureusement, ni l’une ni l’autre n’a permis d’améliorer significativement les symptômes des patients. Une des raisons avancées pour expliquer cet échec est que l’efficacité de ces molécules pourrait être trop faible pour se traduire par un bénéfice thérapeutique.

La DAP présente toutefois un profil plus prometteur, puisque son efficacité est très largement supérieure à celle de ces composés. Si les espoirs qu’elle soulève s’avèrent fondés, elle pourrait en théorie être utilisée pour traiter d’autres maladies génétiques, comme la myopathie de Duchenne ou l’hémophilie par exemple. Mais pour cela, de nombreux travaux complémentaires seront nécessaires.

Une chose est certaine : quelle que soit l’issue de ces recherches, elles auront été riches d’enseignements. Elles nous auront notamment rappelé que la biodiversité qui nous entoure est une richesse à préserver. En effet, qui aurait pu prévoir qu’un champignon aussi banal que le clitocybe inversé abritait une molécule potentiellement capable de corriger notre ADN ?

Réchauffement climatique : les maladies tropicales menacent la France

Réchauffement climatique : les maladies tropicales menacent la France

La hausse des températures et la destruction de milieux naturels pourraient représenter une véritable menace pour la santé humaine dans le futur. La propagation de certaines maladies, comme celles transmises par le moustique tigre, est déjà en train de s’accélérer partout dans le monde, y compris en France.

En cause, la hausse des températures et la fragilisation des écosystèmes par des pratiques agricoles intensives, la monoculture et les déforestations. Il y a un lien évident entre la perte de la biodiversité et les maladies infectieuses en recrudescence aujourd’hui. «

En temps normal, la circulation d’un agent pathogène est contenue en se diluant au sein des populations animales dites « réservoirs ». Mais dès lors que leur environnement est dégradé, certains animaux peuvent sortir de ces « sanctuaires » pour trouver des espaces plus viables. Ils se rapprochent alors d’autres espèces dont ils étaient jusque-là éloignés et les contaminent : au moins 15 000 transmissions virales entre espèces devraient survenir d’ici à 2070, a révélé une étude américaine publiée fin avril dans la revue scientifique Nature . Ce qui augmente le risque, in fine, que les espèces animales viennent aussi au contact des populations humaines et les infectent également.

Ces maladies transmises de l’animal à l’homme, appelées « zoonoses », peuvent rapidement être à l’origine d’épidémie, en raison de la faible réponse immunitaire des humains. « À l’heure actuelle, ce sont déjà 75 % des maladies infectieuses chez l’homme qui ont une origine animale », relève,la chercheuse Anna-Bella Failloux.

Les infections au virus du chikungunya, de la dengue et du zika, transmis par le moustique tigre, sont particulièrement à la hausse, et pas seulement dans les pays chauds des zones intertropicales d’où elles sont originaires, mais aussi dans les régions tempérées, y compris en France. « Le moustique est un animal à sang froid, il ne peut pas réguler sa température interne, donc dès que les températures augmentent, il va essayer de trouver un environnement compatible à sa survie, se déplacer et ainsi étendre son aire de distribution », détaille Anna-Bella Failloux, spécialiste de cette espèce.

Si bien qu’aujourd’hui, cet insecte a colonisé à une vitesse éclair de nouvelles régions : arrivé en 1990 en Europe depuis l’Asie, le moustique tigre remonte désormais jusqu’à l’Île-de-France. Fin 2021, il était présent dans 67 départements métropolitains sur 96, contre 58 l’année précédente. Quant à la période d’activité des moustiques, elle déborde désormais de l’été et s’étire de mai à novembre dans l’Hexagone. « Par ailleurs, plus le thermomètre grimpe, plus la durée de développement du moustique va se raccourcir : le passage de l’œuf à l’adulte prendra 7 à 10 jours, contre 15 en temps normal », note la chercheuse. « Les moustiques seront donc plus nombreux sur une même période, et vont aussi devenir infectieux beaucoup plus rapidement. »

Autant de facteurs qui débouchent sur l’apparition de cas autochtones en France, c’est-à-dire d’infections de personnes qui n’ont pas quitté le territoire mais contaminées par un moustique ayant piqué un voyageur revenant d’un pays chaud. C’est le cas depuis 2010 pour la dengue et le chikungunya, ainsi que le zika depuis 2019. « On ne peut pas encore parler d’épidémie, mais au vu de la densité croissante des moustiques tigres, le cocktail pour l’émergence d’une telle dynamique est bien là », alerte Anna-Bella Failloux.

Ces contaminations surviennent en particulier à la période estivale, au moment des retours de vacances. « Plus largement, depuis 1965, la mondialisation des épidémies est parfaitement corrélée à l’augmentation du trafic aérien », note Serge Morand, qui décrit une dangereuse « spirale ». « Tout est lié : le transport international aggrave le changement climatique, et comme lui, il favorise la mobilité des vecteurs voire des pathogènes, débouchant potentiellement sur des maladies infectieuses », décortique-t-il. Désormais, aucune région du monde n’est épargnée par le risque épidémique.

Pour tenter de le freiner, les spécialistes insistent sur la nécessité de modifier nos modes de vie et de culture, en vue de limiter les effets du changement climatique. « Il faut des systèmes de santé publique efficaces, résilients, mais aussi veiller à la santé animale », préconise Serge Morand. Reste que ces risques sont particulièrement difficiles à anticiper et à contrer.

Nous sommes une population très vulnérable, qui ne sera jamais préparée à une pandémie

Les aléas climatiques sont délicats à prévoir, et certaines attitudes se révèlent même contre-productives. Parmi elles, le stockage d’eau en période de sécheresse, particulièrement propice au développement des moustiques tigres, relève Anna-Bella Failloux, qui plaide surtout pour une meilleure prévention et la « sensibilisation aux bons réflexes ». D’autant qu’une fois installé, il est impossible pour l’heure de déloger cet insecte.

La façon dont l’épidémie de Covid-19 a pris de court les gouvernements et les systèmes de santé internationaux semble à ce propos de mauvais augure.

Hôpital et Covid: la lourdeur des maladies chroniques 

Le Collectif inter-associatif pour la santé environnementale considère dans une tribune au « Monde » qu’il est urgent de lutter contre les causes des maladies chroniques qui pèsent de plus en plus lourd sur l’hôpital.

 

Tribune. 

 

La crise sanitaire a jeté une lumière crue sur les failles de notre système de santé qui était déjà sous tension avant même l’émergence de la pandémie. Ce système repose en grande partie sur l’abnégation des personnels dont nous soutenons la mobilisation du 4 décembre 2021 pour la défense de l’hôpital public.

Ces difficultés structurelles ont des causes multiples, certaines intrinsèques à l’organisation du soin et au manque de moyens, d’autres sont plus profondes, en lien avec l’épidémie de maladies chroniques qui s’observe depuis ces dernières décennies, dont l’origine environnementale est aujourd’hui scientifiquement établie.

Les victimes du Covid sont prioritairement les personnes atteintes de maladies chroniques (obésité, hypertension, diabète, maladies cardiovasculaires, etc.) et 15 % des décès dus au coronavirus sont par ailleurs liés à la pollution de l’air. En février 2021, Epi-phare (Caisse nationale d’Assurance-maladie-CNAM/Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé-ANSM) a réalisé une analyse des données de l’intégralité de la population française, soit 67 millions de personnes, afin d’identifier les maladies chroniques et les facteurs tels que l’âge ou le genre susceptibles d’induire un sur-risque d’hospitalisation ou de décès pour le Covid-19.

Le doublement des maladies chroniques

Le constat est sans appel. Sur 47 affections chroniques analysées, 46 sont associées à des risques accrus d’hospitalisation et de décès pour le Covid-19. Certes, l’âge et le sexe sont des facteurs importants, mais, après ajustement sur ces deux facteurs, l’augmentation du risque d’hospitalisation et de décès est de 150 % pour l’obésité et l’insuffisance cardiaque, de 100 % pour le diabète ou les maladies respiratoires chroniques… Le risque est doublé chez les populations les plus défavorisées.

Richard Horton, rédacteur en chef du Lancet, a pu parler à ce propos de « syndémie », c’est-à-dire une pandémie dont l’ampleur provient d’autres facteurs que la cause infectieuse. En France, le nombre des malades chroniques a doublé au cours des deux dernières décennies et ce phénomène s’accentuera si rien n’est fait.

Le rapport de la CNAM publié en 2021 donne la réalité de l’épidémie de maladies chroniques en 2018 : 21 millions de personnes atteintes et une projection de 23 millions pour 2023. Entre 2012 et 2018, les maladies cardiovasculaires sont passées de 3,5 millions à 4,9 millions (prévision 2023 : 5,5 millions), et le diabète de 2,9 millions à 3,9 millions (projection 2023 : 4,4 millions).

L’ARN messager, un espoir pour les autres maladies

 

 

Un article de France Info fait le point sur l’espoir que suscite la technologie de l’ARN messager pour soigner y compris les maladies les plus graves.

 

Cette piste est étudiée depuis de nombreuses années, mais la mise sur le marché de vaccins à ARNm contre le Covid-19 a fait gagner cette technologie en crédibilité.

Le premier succès d’une longue série ? Encore inconnu du grand public il y a deux ans, l’ARN messager s’est imposé durant la pandémie de Covid-19, à la faveur des succès obtenus par les vaccins de Pfizer-BioNTech, Moderna et bientôt CureVac. Après des années de recherches, cette technologie a obtenu sa première validation commerciale, et prouvé qu’elle pouvait être mature dans le domaine médical. Et si l’ARNm affole désormais les investisseurs, c’est parce que les champs d’application sont multiples : infections virales, cancers voire médecine régénératrice…

Le principe est renversant, puisqu’il consiste à déménager le laboratoire directement dans les cellules du patient, pour y produire certaines protéines. Pour obtenir ce résultat, il faut d’abord passer commande. Cette information est portée par des brins d’ARN messager qui vont « coder » la synthèse de telle ou telle protéine, à la manière de notices de montage. Mais pour être en capacité d’entrer dans les cellules et de remplir leur mission, ces brins doivent d’abord être vêtus d’une tenue de protection adaptée, par exemple des capsules de lipide (liposomes). Sans ce vecteur, ils seraient dégradés en un clin d’œil.

Les vaccins à ARN sont composés de brins génétiques encapsulés dans des petites particules graisseuses, afin de les protéger jusqu’au cytoplasme de la cellule. Cette information va permettre la synthèse de la protéine Spike, l’antigène qui déclenche une réponse immunitaire. (PIERRE-ALBERT JOSSERAND / FRANCEINFO)

Ces brins d’ARN messager permettent de commander la production d’un antigène, cette protéine qui va entraîner une réponse immunitaire dans l’organisme, et donc une protection à moyen terme. Dans le cas du Sars-CoV-2, l’ARN messager va guider la production de la fameuse protéine « Spike » présente à la surface du coronavirus. Lors d’une exposition future au virus, les anticorps et certaines cellules immunes pourront identifer cette protéine et donc neutraliser le virus. Le principe est le même pour les autres infections virales : Zika, dengue, fièvre jaune… En théorie, il suffit de passer commande des protéines qui déclencheront une réponse, mais à condition de trouver les plus intéressantes.

« La pandémie a permis de créer une opportunité pour cette nouvelle classe de vaccins, dont la vitesse a pris tout le monde de court », souligne le chercheur du CNRS Bruno Pitard, spécialiste de ces vaccins. Mais prudence, car le Covid-19 était « vraiment un cas d’école ». Il a été relativement aisé d’identifier le bon antigène, en partie grâce aux travaux menés en 2002 sur l’épidémie de Sars-CoV. Par ailleurs, cette protéine S est  »très immunogène », c’est-à-dire capable d’induire une forte réponse immunitaire. Développer des vaccins à ARNm pour d’autres infections virales pourrait donc s’avérer bien plus complexe.

Vers de possibles vaccins « à la carte » ?

Depuis de très nombreuses années, les travaux sur l’ARN messager portent également sur le traitement des cancers. En effet, les cellules cancéreuses expriment des protéines particulières (TAA, tumor-associated antigens), qui peuvent être mutées ou issues de mutations, exprimées en très grande quantité, ou exprimées alors qu’elles ne devraient plus l’être dans des tissus adultes. « Vous pouvez donc faire un vaccin codant cette protéine, comme pour la protéine Spike, de façon à ce que la réponse immunitaire la reconnaisse et détruise les cellules tumorales », résume Steve Pascolo, l’un des trois cofondateurs de CureVac, une société allemande pionnière dans les technologies ARNm, aujourd’hui chercheur à Zurich (Suisse).

Une première piste consiste donc à imaginer des vaccins quand la plupart de ces protéines sont déjà connues, par exemple pour certains cancers du sein héréditaires. Mais le plus souvent, comme dans le cas de cancers déjà déclarés, ces protéines, ou « pool » d’antigènes, ne sont pas les mêmes selon les patients. Il faut donc adapter la réponse à l’aide de « vaccins thérapeutiques ». Cela consiste à réaliser une biopsie des tissus cancéreux du patient, puis un séquençage génétique, afin de concevoir un vaccin individualisé et unique. 

Un diagnostic précoce resterait essentiel, mais l’ARNm permettrait ensuite d’aller très vite. Il suffit en effet de produire la séquence génétique de la protéine ciblée et non plus la protéine elle-même (une aventure toujours complexe, car il faut notamment recréer à l’identique sa configuration spatiale). A titre d’exemple, il n’avait fallu que 48 heures à Moderna pour « dessiner » son vaccin, après la publication de la séquence génétique du virus par des équipes chinoises, le 11 janvier 2020. Une quarantaine de jours avaient suffi avant de lancer de premiers essais. Cette médecine « à la carte » n’en est toutefois qu’à ses prémices et le coût de production de l’ARNm est à ce jour rédhibitoire.

L’échec récent d’un essai de phase 2, dans un projet de CureVac contre le cancer de la prostate, illustre toutefois la difficulté du pari. Pour le moment,  »quelques cellules parviennent toujours à changer un peu leurs protéines de surface et à s’échapper », souligne Steve Pascolo. Par ailleurs, les cellules tumorales expriment également des inhibiteurs qui empêchent nos cellules immunitaires de faire leur travail. « Les ARNm doivent donc agir sur différents fronts : à la fois sur les cellules tumorales, pour bloquer ces molécules qui entraînent l’inhibition, et sur le système immunitaire », résume Chantal Pichon, professeure de biologie moléculaire et cellulaire à l’université d’Orléans (Loiret).

Des projets tous azimuts

Avec le succès des vaccins contre le Covid-19 (qui ont assuré 270 millions de dollars de revenus à BioNTech en 2020), les géants de l’ARNm disposent d’une capacité accrue pour mener des projets tous azimuts. En janvier, la société d’analyses Globaldata dénombrait ainsi 44 essais cliniques en cours mobilisant l’ARNm, dont la moitié consacrées aux cancers – citons par exemple l’essai de phase 2 mené par BioNTech sur les mélanomes. Le mouvement devrait encore s’intensifier car les chéquiers sont sortis. Début avril, le groupe français Sanofi a déboursé 160 millions de dollars pour acquérir la start-up britannique Tidal Therapeutics, qui travaille sur des applications en oncologie.

Mais d’autres débouchés sont encore évoquées. Le Français Stéphane Bancel, PDG de Moderna, a d’ailleurs bon espoir de proposer une solution pour améliorer la revascularisation après un infarctus. L’idée est d’administrer, dans les 48 heures, de l’ARNm codant la protéine VEGF, qui alerte les cellules souches et entraîne la fabrication de nouveaux vaisseaux sanguins, afin de limiter la survenue d’insuffisances cardiaques.

« Le monde n’a pas encore réalisé toutes les combinaisons et permutations que nous pouvons utiliser pour pouvoir créer des produits extrêmement efficaces. »

Stéphane Bancel, PDG de Moderna 

sur le site Ark-Invest.com

CureVac s’est aussi associé avec un hôpital universitaire du Massachussetts pour élaborer des thérapies des maladies de l’œil. TranslateBio veut coder la protéine CFTR pour guérir les fibroses kystiques, qui entraînent une obstruction des poumons. Ce traitement fait actuellement l’objet d’une étude clinique de phase 1/2 et repose sur des inhalations en plusieurs doses. Là encore, la société veut capitaliser sur l’aura acquise par la technologie pendant la pandémie. « Nous avons vu l’impact de l’ARNm dans le paysage des vaccins (…) et j’espère qu’il pourra jouer un rôle similaire dans le traitement des maladies pulmonaires », a ainsi déclaré Steven Rowe, chercheur principal de l’essai.

Steve Pascolo cite aussi des domaines inattendus, comme la dégénérescence rétinienne ou l’esthétique : « On pourrait en principe faire coder l’élastine, une protéine de la peau qui n’est plus produite à l’âge adulte. » Et de lancer avec enthousiasme :  »Pour chaque maladie, il y a en théorie une solution avec l’ARN messager ! » La formule fait sourire son ami Bruno Pitard, qui joue la carte opposée, celle de la prudence : « On sait très bien qu’on ne va pas pouvoir tout faire avec ça. Il faut être raisonnable. » Le chercheur nantais rappelle que dans les années 1990, tout le monde parlait de la thérapie génique. « Trente ans après, on y est encore à peine. »

Une technologie crédible grâce au Covid-19

Après avoir connu toutes les peines du monde pour obtenir des financements, les promoteurs des technologies ARNm veulent désormais surfer sur la vague. Il faut dire qu’après le travail de pionniers, comme la biochimiste hongroise Katalin Kariko, peu de sociétés ont relevé le pari – CureVac, BioNTech et Moderna ont été créées en 2000, 2008 et 2010. Après son départ de CureVac, il a fallu dix ans pour que Steve Pascolo obtienne un financement public pour une plateforme ARNm à Zurich, en 2016. Sans jamais déchaîner les passions de ses confrères.

« Il y a quelques années, quand je donnais une conférence sur l’ARNm, je conservais toujours quelques diapositives de côté. Il fallait meubler à la fin, car personne ne posait de questions… »

Steve Pascolo, chercheur à Zurich 

à franceinfo

La communauté scientifique « a cru pendant très longtemps, et c’était vrai au départ, qu’on ne pourrait pas exploiter l’ARNm car il était très facilement dégradable », résume Chantal Pichon, tandis que les anticorps monoclonaux, les vecteurs viraux, les thérapies géniques et les petits ARN interférents (des tueurs d’ARN messager) suscitaient davantage d’intérêt. Il a d’abord fallu produire des ARNm de meilleure qualité, avec des nucléotides modifiés, une stabilisation des séquences et des progrès sur les « coiffes » de ces petits brins. Il a également fallu améliorer les vecteurs, afin qu’ils acheminent correctement l’information jusqu’aux cellules.

« Tout ça a maturé gentiment dans les laboratoires de recherche, les bio-tech. Mais c’est une danse à trois : il faut un bon ARNm, un bon système de vectorisation et un bon antigène », insiste Bruno Pitard. Au départ de son aventure, Steve Pascolo injectait à ses souris des doses de 800 microgrammes d’ARNm, contre 30 microgrammes dans le vaccin de BioNTech. Et ce n’est pas fini : le chercheur anticipe déjà de futurs brevets permettant d’accroître la qualité des ARN ou des vecteurs chargés de les acheminer.

La France en retard sur l’Allemagne

Depuis plusieurs années, quelques équipes françaises travaillent d’ailleurs sur ce dernier créneau. A Nantes (Loire-Atlantique), la start-up In-Cell-Art utilise des centaines de composés pour son « Nanotaxi » et à Orléans (Loiret), l’équipe de Chantal Pichon travaille sur une autre formulation. La société Flash Therapeutics, basée à Toulouse (Haute-Garonne), a breveté en 2015 un vecteur nommé « LentiFlash ». Alors que Moderna ou BioNTech utilisent une stratégie chimique, avec des liposomes, cette start-up française a développé une stratégie biologique, qui consiste à emballer l’ARN dans une enveloppe de cellule humaine et une capside de virus débarrassée de tout gène viral.

La PDG de Flash Therapeutics, Pascale Bouillé, a vu les regards évoluer durant la pandémie. « Au mois d’octobre, raconte-t-elle, la Direction générale des entreprise, la BPI… Tout le monde nous a sollicités pour qu’on dépose des projets », chose faite le mois suivant. La start-up a obtenu 1,5 million d’euros en janvier, soit une subvention à hauteur de 80% des dépenses (contre environ 50% habituellement). « C’était la première fois qu’on m’attribuait davantage que demandé », commente-t-elle. Ironie du sort, elle s’était déjà alliée à Chantal Pichon, en 2018, pour obtenir une demande de financement auprès de la BPI. Mais celle-ci, à l’époque, n’avait pas donné suite.  »Ils nous ont dit que nous n’étions pas assez avancées et trop dans la recherche. » Entre-temps, l’ARNm est bien devenu une priorité.

Aujourd’hui, la France ne possède aucun site capable de mener une production industrielle d’ARNm, mais il ne faut pas nécessairement y voir un mal tricolore. Rares sont les pays déjà armés et ce sont bien les Etats-Unis et l’Allemagne qui font figure d’exception. Flash Therapeutics se donne deux ans pour parvenir à créer sa plateforme et va travailler en collaboration étroite avec des cliniciens du public sur le développement de médicaments, pour prouver qu’ils fonctionnent. En effet, rappelle Pascale Bouillé, « c’est bien beau de construire des usines, mais qu’est-ce qu’on met dedans, si l’on n’a pas de technologie dont on est propriétaire ? »

Les scientifiques français vont donc devoir investir ce nouveau terrain de jeu. Pour aboutir à ces vaccins à ARNm, « il y a eu un dialogue entre deux domaines scientifiques, l’immunologie et la nanomédecine, qui se sont nourris l’un l’autre », souligne Chantal Pichon, qui espère la mise en place d’interfaces entre des équipes issues de plusieurs domaines d’expertise. « De plus en plus de collègues veulent travailler sur l’ARNm et nous proposent des collaborations », se réjouit-elle. Fin mars, une conférence virtuelle de la Société française de nanomédecine a rassemblé 500 participants de 32 pays, dont de nombreux Français – chose encore impensable il y a deux ans. Cette fois-ci, le train est en marche.

Forte hausse prévisible des maladies liées à l’alcoolémie et à l’obésité

Selon une étude britannique si la consommation d’alcool et l’évolution du poids des Français restent en l’état, le pays enregistrera d’ici 2030 73.000 nouveaux cas de cirrhoses, 55.000 nouveaux cas de cancers du foie et 61.000 nouveaux cas d’autres maladies chroniques du foie, selon cette étude rendue publique à l’occasion du Congrès européen sur l’obésité (10-13 mai), organisé en ligne à cause de la pandémie de Covid-19. Ses auteurs prédisent aussi 425.000 nouveaux cas de maladies coronariennes et 550.000 AVC.

L’étude a été réalisée par HealthLumen, société britannique spécialisée dans les modélisations sur les questions de santé, et l’Association européenne pour l’étude du foie (EASL). Ces modélisations sont des outils informatiques qui permettent d’établir des prévisions pour les années à venir, sur la base de données de santé existantes.

L’étude en question est basée sur l’évolution du poids des Français d’une part et leur consommation d’alcool de l’autre. Pour le premier paramètre, en se basant sur les tendances actuelles, le modèle prévoit une hausse de l’obésité sur la période (de 17,8% à 27,3% de la population chez les hommes, et de 19,3% à 31,3% chez les femmes). Pour le second, les chercheurs ont pris comme base une consommation de 52,5 unités d’alcool par semaine chez les hommes en moyenne et 35 chez les femmes.

l’IA pour détecter les maladies neuro végétatives

l’IA pour détecter les maladies neuro végétatives

La  medtech Pixyl développe un outil d’aide à la décision des radiologues en se basant sur de l’IA, qui vise à prédire également l’évolution des pathologies neurodégénératives, comme la sclérose en plaques.

 

Cet  outil d’aide à la décision intégrant de l’intelligence artificielle permet déjà de réduire les temps de lecture en neuro-imagerie de 50%, tout en proposant une analyse fine qui permettrait également de réduire la marge d’erreur.

« Nous pouvons détecter également sur des clichés des lésions de plus petite taille, et analyser plus finement des jeux d’images de scanner, qui demandent habituellement beaucoup de temps », indiquent les responsables.

Car en se connectant sur la base de données d’imagerie médicale des hôpitaux ou des cabinets de radiologie, l’outil de Pixyl ne nécessite pas de changer les appareils en place. « Nous traitons les images à partir du matériel existant, dans lequel vient s’insérer notre système de deep-learning, en réinjectant ensuite les clichés analysés, qui peuvent être annotés pour mettre en exergue certaines anomalies, etc ».

Les maladies du bonheur des occidentaux  (Hugues Lagrange )

une analyse du Monde du dernier ouvrage du sociologue Hugues Lagrange  largage Anxiété, alcoolisme, drogues… Le sociologue dresse un ambitieux et stimulant tableau clinique des troubles qui accablent les Occidentaux.

« Les Maladies du bonheur », d’Hugues Lagrange, PUF, 470 p., 22 €.

Parmi les innombrables manières que nous avons de tomber malades, les grandes épidémies, au long du XX^e siècle, n’ont cessé de refluer, et leur part dans la gamme de nos maux est désormais minoritaire presque partout dans le monde. Il n’est pas certain que le moment présent soit idéal pour le rappeler. En ouvrant son nouvel essai, Les Maladies du bonheur, sur cette évidence, Hugues Lagrange met pourtant en lumière ce qu’il faut bien considérer comme une des transformations les plus décisives de la condition humaine dans l’histoire récente.

Désormais, écrit le sociologue, chercheur au CNRS, « le sort commun est fait de maladies individualisées – cancers, maladies cardiovasculaires, diabètes et, dans la foulée, pathologies mentales et comportementales ». Les maux, quittant la sphère transcendante de la fatalité collective, ont gagné le territoire de l’intime. Aussi sont-ils devenus un lieu d’observation anthropologique capital, trop peu exploré encore par les sciences sociales, une lacune qu’Hugues Lagrange semble avoir voulu compenser d’un coup dans ce livre aussi passionnant qu’irritant, qui frise souvent le trop-plein.

Il s’agit ni plus ni moins que d’établir un tableau clinique de l’humanité contemporaine, en tout cas en Europe et aux Etats-Unis. De quoi souffre aujourd’hui l’homme occidental ? Les données recueillies, nombreuses, précises, touchent à l’histoire médicale et sociale, à la biologie, à la génétique, à la neurologie, à la psychiatrie, à la sociologie. L’ambition est vaste, et l’on ne peut qu’admirer l’élan qui porte cette enquête, à défaut d’être convaincu par l’ensemble de ses résultats.

En ressort une pression permanente des troubles mentaux et comportementaux – anxiété, dépression, alcoolisme, usage de drogues licites ou non… Maux et miroirs du siècle, ils relient, selon Hugues Lagrange, « le social et l’individuel, le subjectif et le somatique ». Les analyser n’a donc de sens que si l’on ouvre « les boîtes noires de nos malheurs » en sondant « les mœurs des modernes ».

L’enquête avance dès lors d’un cran. Le diagnostic est établi, place à l’étiologie – la recherche des causes – de la modernité occidentale, qu’Hugues Lagrange résume à une forme de désinstitutionnalisation : échappant progressivement aux « formes stables » d’appartenance, nous serions devenus seuls responsables de nos vies. Et fort angoissés de l’être. La modernité a apporté l’autonomie, a réduit la pauvreté, presque multiplié par deux en un siècle l’espérance de vie à la naissance, mais nous voilà, selon l’auteur, malades de nos conquêtes mêmes. Telles seraient les « maladies du bonheur » : des pathologies de la responsabilité, et de la solitude où nous a jetés l’effacement des cadres.

 

 

Santé- Le changement climatique développe les maladies, en France y compris

Santé- Le changement climatique développe les maladies, en France y compris 

 

Le changement climatique impacte la santé dans la plupart des régions du monde  avec des effets catastrophiques dans certaines zones mais de toute manière des conséquences non négligeables un peu partout. Ce que rapporte notamment le site global change.

Le dernier rapport du Groupe d’experts intergouvernemental sur l’évolution du climat (GIEC) a confirmé qu’il existait des preuves écrasantes que l’activité humaine agissait sur le climat de la planète et a souligné que cela avait de multiples incidences sur la santé humaine. La variabilité et la modification du climat sont cause de décès et de maladies à travers les catastrophes naturelles qu’elles entraînent – telles que les vagues de chaleur, les inondations et les sécheresses.

En outre, de nombreuses maladies importantes sont hautement sensibles au changement des températures et du régime des précipitations. Ce sont par exemple des maladies à transmission vectorielle courantes comme le paludisme et la dengue ainsi que d’autres grandes tueuses comme la malnutrition et les maladies diarrhéiques. Le changement climatique contribue déjà à alourdir la charge mondiale de morbidité et ce phénomène devrait s’accentuer à l’avenir.

Les effets du climat sur la santé humaine ne seront pas également ressentis sur toute la planète. Les populations des pays en développement, notamment celles des petits états insulaires, des zones arides ou de haute montagne, et des zones côtières densément peuplées sont considérées comme particulièrement vulnérables.

Selon  le Groupe régional d’experts sur le climat (Grec) le changement climatique des pays comme la France sont aussi affectés. Selon les prévisions de ces experts, la sécheresse et la chaleur estivale augmenteront en durée et en intensité, les eaux souterraines et de surface diminueront de 20%, et les épisodes de pluies intenses se multiplieront dans les années à venir.

Ces épisodes « méditerranéens », caractérisés par des précipitations extrêmes, s’accompagnent de pertes humaines. A l’automne 2019, ces pluies torrentielles causant souvent des inondations ont causé la mort de 13 personnes lors de deux épisodes distincts en deux semaines dans le sud-est de la France.

Les experts redoutent que ces catastrophes à répétition ne provoquent « un stress post-traumatique » chez les Méridionaux. Ce trouble apparaît chez la moitié des personnes exposées à des désastres naturels, et peuvent durer dans le temps: des symptômes de ce stress ont été observés chez des habitants de Vaison-la-Romaine (Vaucluse) plusieurs années après l’inondation qui avait fait 37 morts en 1992. La survenue de graves intempéries peut aussi activer ou réactiver d’autres maladies: troubles anxieux, dépressifs, ou addictifs.

Autre conséquence inattendue du changement climatique: l’augmentation des allergies. Car les pollens, auxquels 20% des adultes sont allergiques (presque deux fois plus qu’il y a vingt ans), profiteront aussi du réchauffement: la durée de la saison pollinique des graminées progresse déjà de 4,5% par an à Nice depuis 1989.

Les urticacées aussi voient leur saison pollinique s’éterniser, à tel point, prédisent les experts, que l’allergie à la pariétaire, une plante vivace souvent accrochée à des rochers ou à de vieux murs, pourrait sévir toute l’année.

Les allergies aux acariens devraient elles aussi gagner du terrain: avec l’augmentation des températures, les moisissures proliféreront à l’extérieur comme à l’intérieur des logements. Des études ont montré une densité des acariens et allergènes acariens plus forte dans les villes où la température moyenne est la plus élevée.

La chaleur pourrait aussi provoquer, prédit le Grec, la prolifération de bactéries dans les canalisations avant la distribution de l’eau au robinet. D’autres bactéries envahiront la mer, comme E.Coli, qui provoque des gastro-entérites et autres infections, en raison de l’augmentation de la température de l’eau.

Enfin, le réchauffement permet le développement d’ »agents pathogènes », comme le moustique tigre, qui colonise déjà toute la région Paca à l’exception des zones montagneuses, et pourrait augmenter sa période d’activité au cours de l’année. En 2019, pour la première fois en France, un foyer du virus tropical Zika, transmis par ce moustique, a été confirmé dans le Var, avec 3 cas de maladie « autochtones ».

En région Paca, 80% de la population vit en ville, où la température est plus élevée qu’à la campagne, et l’air plus pollué, des facteurs aggravants pour la santé, note le Grec. Les experts redoutent une surmortalité mais aussi une augmentation des maladies cardiovasculaires, respiratoires et même des troubles mentaux liés à ces fortes chaleurs.

Le changement climatique développe les maladies, en France y compris 

 

Le changement climatique impacte la santé dans la plupart des régions du monde  avec des effets catastrophiques dans certaines zones mais de toute manière des conséquences non négligeables un peu partout. Ce que rapporte notamment le site global change.

Le dernier rapport du Groupe d’experts intergouvernemental sur l’évolution du climat (GIEC) a confirmé qu’il existait des preuves écrasantes que l’activité humaine agissait sur le climat de la planète et a souligné que cela avait de multiples incidences sur la santé humaine. La variabilité et la modification du climat sont cause de décès et de maladies à travers les catastrophes naturelles qu’elles entraînent – telles que les vagues de chaleur, les inondations et les sécheresses.

En outre, de nombreuses maladies importantes sont hautement sensibles au changement des températures et du régime des précipitations. Ce sont par exemple des maladies à transmission vectorielle courantes comme le paludisme et la dengue ainsi que d’autres grandes tueuses comme la malnutrition et les maladies diarrhéiques. Le changement climatique contribue déjà à alourdir la charge mondiale de morbidité et ce phénomène devrait s’accentuer à l’avenir.

Les effets du climat sur la santé humaine ne seront pas également ressentis sur toute la planète. Les populations des pays en développement, notamment celles des petits états insulaires, des zones arides ou de haute montagne, et des zones côtières densément peuplées sont considérées comme particulièrement vulnérables.

Selon  le Groupe régional d’experts sur le climat (Grec) le changement climatique des pays comme la France sont aussi affectés. Selon les prévisions de ces experts, la sécheresse et la chaleur estivale augmenteront en durée et en intensité, les eaux souterraines et de surface diminueront de 20%, et les épisodes de pluies intenses se multiplieront dans les années à venir.

Ces épisodes « méditerranéens », caractérisés par des précipitations extrêmes, s’accompagnent de pertes humaines. A l’automne 2019, ces pluies torrentielles causant souvent des inondations ont causé la mort de 13 personnes lors de deux épisodes distincts en deux semaines dans le sud-est de la France.

Les experts redoutent que ces catastrophes à répétition ne provoquent « un stress post-traumatique » chez les Méridionaux. Ce trouble apparaît chez la moitié des personnes exposées à des désastres naturels, et peuvent durer dans le temps: des symptômes de ce stress ont été observés chez des habitants de Vaison-la-Romaine (Vaucluse) plusieurs années après l’inondation qui avait fait 37 morts en 1992. La survenue de graves intempéries peut aussi activer ou réactiver d’autres maladies: troubles anxieux, dépressifs, ou addictifs.

Autre conséquence inattendue du changement climatique: l’augmentation des allergies. Car les pollens, auxquels 20% des adultes sont allergiques (presque deux fois plus qu’il y a vingt ans), profiteront aussi du réchauffement: la durée de la saison pollinique des graminées progresse déjà de 4,5% par an à Nice depuis 1989.

Les urticacées aussi voient leur saison pollinique s’éterniser, à tel point, prédisent les experts, que l’allergie à la pariétaire, une plante vivace souvent accrochée à des rochers ou à de vieux murs, pourrait sévir toute l’année.

Les allergies aux acariens devraient elles aussi gagner du terrain: avec l’augmentation des températures, les moisissures proliféreront à l’extérieur comme à l’intérieur des logements. Des études ont montré une densité des acariens et allergènes acariens plus forte dans les villes où la température moyenne est la plus élevée.

La chaleur pourrait aussi provoquer, prédit le Grec, la prolifération de bactéries dans les canalisations avant la distribution de l’eau au robinet. D’autres bactéries envahiront la mer, comme E.Coli, qui provoque des gastro-entérites et autres infections, en raison de l’augmentation de la température de l’eau.

Enfin, le réchauffement permet le développement d’ »agents pathogènes », comme le moustique tigre, qui colonise déjà toute la région Paca à l’exception des zones montagneuses, et pourrait augmenter sa période d’activité au cours de l’année. En 2019, pour la première fois en France, un foyer du virus tropical Zika, transmis par ce moustique, a été confirmé dans le Var, avec 3 cas de maladie « autochtones ».

En région Paca, 80% de la population vit en ville, où la température est plus élevée qu’à la campagne, et l’air plus pollué, des facteurs aggravants pour la santé, note le Grec. Les experts redoutent une surmortalité mais aussi une augmentation des maladies cardiovasculaires, respiratoires et même des troubles mentaux liés à ces fortes chaleurs.

Cazeneuve : des économies sur les retraites, les maladies et la famille

Cazeneuve :  des économies sur les retraites, les maladies et la famille

Faute de vouloir tailler dans les effectifs de fonctionnaires, le gouvernement devrait réduire des dépenses de retraites, de maladies et de prestations sociales. Alors que la première réunion du Conseil stratégique de la dépense publique a eu lieu ce jeudi 23 janvier, Bernard Cazeneuve livre les premiers indices sur les 50 milliards d’euros d’économies que l’exécutif devra mettre en œuvre sur la période 2015-2017. S’exprimant devant les sénateurs, il affirmé que la moitié se fera par des réformes structurelles et l’autre moitié sera trouvée pour 20 milliards sur l’Etat et la branche maladie de la Sécurité sociale, et 4 milliards sur les retraites et la branche famille.  Plus précisément, il a indiqué que « les économies faites sur la branche retraite et sur la branche famille vont monter en puissance à hauteur de 4 milliards d’euros sur la période qui s’ouvre devant nous ». « Deuxièmement, l’effort que nous faisons de maîtrise des dépenses de l’Etat et de l’assurance maladie par les normes, et notamment la norme ‘zéro valeur’, devrait permettre de dégager 20 milliards », a-t-il ajouté. « Nous allons faire le solde par des réformes structurelles qui sont destinées, par un travail sur les organisations, par des véritables réformes de structures à faire en sorte que nos services publics dégagent des économies, montent en gamme, sans que ni les services publics ni notre système de protection sociale soient remis en cause », a-t-il poursuivi. Le gouvernement prévoit de ramener le déficit public de 4,1% du PIB fin 2013 à 3,6% en 2014 et 2,8% en 2015 et d’atteindre l’équilibre structurel des comptes, une notion qui efface l’impact de la conjoncture, fin 2017.